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美國 FDA 生物制品審評與研究中心（CBER）主任 Peter Marks 醫學博士表示，FDA 正在重新考慮對于 CAR-T 療法的繼發性癌癥黑框警告，并計劃對警告進行修改。

去年 11 月份，FDA 宣布對 CAR-T 治療后患者患上 T 細胞惡性腫瘤的嚴重風險進行調查，之后 FDA 于今年 1 月份對全部六個已獲批 CAR-T 療法添加有關繼發性癌癥風險的黑框警告。黑框警告是 FDA 對于已上市的藥品所能要求的最為醒目的安全警示，通常出現在標簽的最上端，將安全風險用加粗黑框標明。

現在，據 Fierce Pharma 報道，FDA 似乎在重新考慮這一決定。Marks 表示，“我們目前正在重新評估這些產品當前標簽的必要性。公眾可能會看到一些行動，在某些情況下，刪除警告，某些情況下，添加警告或更改警告。”

目前已獲批的 6 個 CAR-T 療法分別是：針對 CD 19 的諾華的 Kymriah、吉利德的 Yescarta 和 Tecartus，百時美施貴寶的 Breyanzi，以及針對 BCMA 的強生/傳奇的 Carvykti 和百時美施貴寶的 Abecma。

在 FDA 要求對全部 CAR-T 療法添加黑框警告后，細胞療法制藥商和行業觀察人士紛紛表示 FDA 反應過度。FDA 對其自愿不良事件報告系統中收集的繼發性 T 細胞惡性腫瘤病例展開調查。一項由 Marks 和 CBER 治療產品負責人 Nicole Verdun 領導的分析發現，截至 2023 年底，使用 CAR-T 產品治療后發現 22 例 T 細胞癌癥。另一項今年 1 月份發表在《自然醫學》上的研究指出，在約 34,400 接受 CAR-T 療法的患者中，有 20 例繼發性癌癥報告。研究作者指出，“觀察到的 T 細胞惡性腫瘤的發生率遠低于其它一些治療方法。”

此后，多項研究調查了 CAR-T 療法后繼發性癌癥的風險。最近發表在《臨床癌癥研究》上的一項薈萃分析發現，接受 CAR-T 治療的患者繼發性癌癥的發生率并不高于接受傳統標準治療的患者。

業界認為，FDA 對 CAR-T 不公平，市場上有更多類似數量的繼發性癌癥報告的藥物卻沒有黑框警告。此外，血癌患者本來就具有與癌癥繼發性發展相關的各種風險因素。

Marks 解釋表示，FDA 感到不安的一個主要原因是 FDA 最初“沒有很好地掌握”一些繼發性癌癥的背景發生率。“我們對于基因療法會格外謹慎。我認為這是一個很好的教訓。對于淋巴瘤來說，繼發性淋巴瘤的風險為 1/10,000 或 1/5,000，或者 1/1,000，在挽救生命的背景下，標準化療通常與 1% 或 2% 的繼發性惡性腫瘤有關，這可能是完全可以接受的。”

Marks 繼續指出，“我認為我們現在可以回過頭來，調整一下。我們已經積累了這些經驗，我相信隨著我們推出更多新產品，我們將來會有更多的安全信號。”

Marks 解釋指出，FDA 當時之所以感到擔憂，是因為 CAR-T 領域已經超出了癌癥治療的范圍，而繼發性惡性腫瘤問題可能會延續到其他疾病環境中。狼瘡是 CAR-T 藥物正在測試的一個熱門疾病領域。對于重癥患者來說，1/1,000 或 1/5,000 的繼發性惡性腫瘤發生率，“與其它產品相比，與這些致命疾病的性質相比”，可能是可以接受的，

到目前為止，在狼瘡患者中，細胞因子釋放綜合征（一種潛在的危險副作用，也包括在現有 CAR-T 療法的黑框警告中）似乎比癌癥患者中出現的癥狀要輕。“所以，我希望我們能看到一種合理的安全性。我認為了解基線數據非常重要，而且了解一個領域的整體有時也非常重要。”

Marks 鼓勵生物制藥公司繼續開展針對自身免疫性疾病的 CAR-T 計劃，如果開始發現安全信號，請盡早與 FDA 溝通。