1998年，耶魯大學的Craig Crews教授與加州理工學院的Ray Deschaies教授意外結識——一場學術會議的組織方恰好將兩人的座位排在了一塊。即興交談中，一個關于蛋白降解療法的構想在二人腦海中逐漸成型。這次奇妙的相遇埋下了希望的種子并茁壯成長，多年后，蛋白降解療法在學術界和產業界掀起熱潮，迎來了井噴式發展時代。Craig Crews教授創立的兩家公司備受市場青睞，開發蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的Arvinas公司在2021年與輝瑞達成20億美元合作，又在2024年4月與諾華達成超10億美元合作；聚焦新一代降解技術調節誘導接近靶向嵌合體（RIPTAC）的Halda Therapeutics公司則在2024年8月剛剛完成1.26億美元的B輪擴展融資。作為全球支持蛋白降解療法研發的重要賦能平臺之一，藥明康德也一路見證了兩家“明星”公司從萌芽、成長，到如今的快速發展。在近期藥明康德舉辦的投資者日期間，藥明康德聯席首席執行官楊青博士提到了這些成就背后的創業和合作故事。公開信息顯示，早在2016年，藥明康德在蛋白降解療法開發尚在起步階段時就建設了相應能力，是全球最早賦能PROTAC和RIPTAC類藥物研發的公司之一。作為Arvinas和Halda Therapeutics的合作伙伴，藥明康德在多個環節深度賦能兩家公司的新藥研發，助力一流基礎科學發現轉化為創新療法。兩家公司取得當下的成功并非偶然。在創立公司之前，Craig Crews教授就已深耕蛋白質調控研究多年，他試圖利用細胞內天然的“回收系統”，也就是“泛素介導的蛋白降解系統”構建抗癌療法。時間回到1998年，Craig Crews教授與Ray Deschaies教授的思維火花碰撞帶來了一個絕妙的想法，如果能給致病蛋白打上標簽，將其送到用細胞內的天然“回收系統”進行“摧毀”，不就能達到治療疾病的目的了嗎？不僅如此，那些既往“難以成藥”的靶點也將可以被干預。人類已知的與疾病有關的蛋白質中，超過90%還無法通過傳統療法靶向干預，仍需全新解決方案。2001年，兩位教授共同發表了一篇具有里程碑意義的論文，他們設計了一種分子，其一端是能夠結合目標蛋白的小分子，另一端則是能結合E3連接酶的多肽。研究發現，這種人造分子的確能將目標蛋白“拉拽”到E3連接酶附近，利用泛素介導的蛋白降解系統進行降解。由于這是一款能夠靶向蛋白進行降解的嵌合分子，Craig Crews教授將其命名為“PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）”。在后續的研究中，Craig Crews教授團隊又將PROTAC中的多肽部分替換為小分子，以提高細胞膜穿透能力、改善成藥性。為了更快推進PROTAC的研發，在2013年，Craig Crews教授創立了Arvinas公司。開發臨床可用的PROTAC分子百端待舉，首要任務便是解決口服療法最關鍵的生物利用度問題。2016年，這一難關終獲突破，挖掘更多候選PROTAC分子、加快啟動臨床前研究成為迫在眉睫的事項，Arvinas公司就選擇了藥明康德作為合作伙伴，8年來持續合作至今。楊青博士介紹，“在PROTAC分子研發的多個環節，如化學研究、生物學研究、臨床前實驗、工藝開發和生產等，藥明康德都提供了服務。”PROTAC技術從分子設計到純化分析的一系列環節都充滿挑戰，但藥明康德在早期就已經開始布局PROTAC相關能力和技術，能夠完成PROTAC分子的發現、各種特殊結構和不同規模量級的定制化合成，以及分析純化和測試，為PROTAC藥物研發提供有力支持。星光不負趕路人。2019年，首個PROTAC分子的論文發布后的18年，Arvinas公司的兩款候選療法首次挺進臨床試驗階段，并于次年獲得臨床概念驗證。2021年，Arvinas進一步公布積極數據，旗下靶向降解雌激素受體的ARV-471能夠將患者腫瘤組織中的雌激素受體表達水平平均降低62%，這款分子也贏得了輝瑞高達20億美元的合作，目前已處于臨床3期研發階段。另一款針對前列腺癌的在研療法ARV-766在今年4月以高達10.1億美元的數額授權諾華合作開發。此前，Arvinas公司的專有平臺技術也贏得了基因泰克、拜耳等眾多大型藥企的青睞與合作。在Arvinas公司率先斬獲積極的臨床數據后，整個蛋白降解療法領域也迎來井噴式發展。2024年，已有近80款在研蛋白降解療法處于臨床開發階段。在PROTAC領域大獲成功后，Craig Crews教授并未停下創新的腳步。包括蛋白降解療法在內的多種靶向抗癌療法都基于相似的開發策略，那就是靶向癌癥的驅動因子。但癌細胞會通過產生突變或者激活其它信號通路，不再依賴靶點蛋白的功能，從而產生耐藥性。盡管如此，這些靶點蛋白仍然在癌細胞中特異性高度表達，能否進一步利用這些蛋白，開發新的抗癌療法呢？這正是Craig Crews教授想到的全新策略——RIPTAC。與PROTAC類似，RIPTAC也利用了誘導接近的原理，其一端可結合腫瘤高表達的蛋白，而另一端與維持細胞生存的關鍵蛋白結合，它們構成的三元復合體會抑制細胞的生存功能，從而誘導腫瘤細胞死亡。健康細胞由于腫瘤特異性蛋白表達水平不高，所以不會形成復合體，也就不受影響。Craig Crews教授也創立了一家全新的公司Halda Therapeutics來推進RIPTAC療法開發。2023年2月，在美國臨床腫瘤泌尿生殖學會（ASCO GU）癌癥研討會上，Halda公司首次公開展示了一款RIPTAC候選療法的臨床前數據，該療法在小鼠模型中對于前列腺癌細胞生長的抑制作用優于當前的前列腺癌標準療法。這一開創性模式的潛力迅速得到行業的關注和認可。2024年8月，Halda公司宣布已完成1.26億美元的B輪擴展融資，獲得的資金將用于推動兩款RIPTAC候選藥物進入臨床試驗，其中一款藥物HLD-0915預計將在2025年上半年啟動針對轉移性、去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期臨床試驗。此前藥明康德在蛋白降解療法領域合作中展現出的高質量服務和成果交付實力也獲得了合作伙伴的高度認可。Arvinas董事長、總裁兼首席執行官John Houston博士曾在一次公開訪談中贊賞道：“如果沒有這種合作關系，我們就不會走到今天的位置。”疾風知勁草，Halda公司在2019年成立之初即選擇與藥明康德再度攜手，并在關鍵新藥即將進入臨床開發階段時進一步擴大了與藥明康德的合作范疇。從實驗室的基礎研究成果到具有變革性的創新療法，Craig Crews教授創立的兩家公司賦予了小分子藥物全新的定義。藥明康德能夠在這個領域發展初期就成為這兩家新銳公司的合作伙伴也絕非偶然，這得益于獨特的CRDMO業務模式。R（研究）讓藥明康德能夠立于產業前沿，及時捕捉機遇并快速建設相應能力，同時R端還能夠為下游D+M（開發+生產）業務開源和引流，并形成合力，打通新藥研發全鏈條，實現“端到端”的助力。理解這些趨勢并建立能力的過程也形成了強大的“飛輪效應”，使得藥明康德能夠在行業風口早期把握機遇，充分感知用戶需求，并形成規模效應、快速迭代更新，最終為客戶極致賦能，加快新藥研發，造?；颊?。多年來，藥明康德針對蛋白降解療法開發已搭建了完善的一體化賦能平臺，服務超過150家客戶，全球市場滲透率達66%。在其他多類新分子領域，藥明康德也走在行業前列，新分子整體市場滲透率約26%。我們期待Craig Crews教授的這兩家公司走得更遠，更快帶來相應療法問世，造福更廣泛的患者。藥明康德也將一如既往地站在行業前沿，為那些富有勇氣的創新開拓先鋒賦能，以期實現“讓天下沒有難做的藥，難治的病”。
