Precision BioSciences今日宣布，其主打在研體內(nèi)基因編輯療法PBGENE-HBV的臨床試驗申請（CTA）已獲得摩爾多瓦（Moldova）的監(jiān)管單位批準。PBGENE-HBV旨在通過消除乙型肝炎病毒（HBV）的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），同時滅活整合在肝細胞中的HBV DNA，以達到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。該公司已啟動1期臨床項目，并準備進行患者給藥。Precision公司預(yù)計向全球監(jiān)管單位提交更多的CTA和IND申請。根據(jù)新聞稿，PBGENE-HBV是進入臨床階段的首個靶向HBV的體內(nèi)基因編輯療法。

據(jù)統(tǒng)計，在2019年全球約有3億人患有慢性乙型肝炎感染。乙肝病毒可造成嚴重的肝臟感染并造成慢性疾病，約15%至40%的HBV感染患者可能會發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌，這些并發(fā)癥是導致HBV相關(guān)死亡的主要原因。乙肝病毒會在患者肝細胞內(nèi)的細胞核中產(chǎn)生一種獨特、游離的cccDNA，這是病毒進行復制時的模板，因此病患cccDNA的含量成為乙肝病患治療與病情評估的一項重要指標。乙肝病毒DNA還能整合到細胞的DNA中，并成為生成乙肝表面抗原（HBsAg）的源泉之一。目前的肝治療方式可以限制乙肝病毒的復制，但無法清除這些乙肝病毒的基因成分，這是導致病毒慢性感染與復發(fā)的原因，患者通常需要終身用藥，這是乙肝治療時的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

PBGENE-HBV是一款基于Precision公司專有ARCUS基因編輯平臺所開發(fā)的體內(nèi)基因編輯療法，設(shè)計專門靶向HBV的基因。該療法通過脂質(zhì)納米顆粒將編碼ARCUS核酸酶的mRNA遞送至肝臟。當在HBV感染的肝細胞中表達時，ARCUS核酸酶可特異性切割乙型肝炎病毒DNA中高度保守的序列，旨在消除cccDNA并滅活整合到細胞DNA中的HBV基因。ARCUS平臺最初由北卡羅來納州的科學家們于2006年創(chuàng)立公司時開發(fā)。與常見的CRISPR/Cas9技術(shù)不同，ARCUS使用的是一種源自藻類的編輯酶。根據(jù)新聞稿，PBGENE-HBV 是首款進入臨床階段的靶向HBV慢性感染根本原因——cccDNA的療法。

目前，“功能性治愈”是乙肝治療的一大重點方向。這指的是雖然我們無法徹底將病毒清除出人體外，但通過治療，可以將其限制在非常低的水平，低到在血液中都無法被檢測出的地步。研究人員們也期望在如此低的水平之下，乙肝患者依靠自身的免疫力就能控制病情，而無需繼續(xù)接受藥物的治療。除了Precision公司，同樣正在開發(fā)靶向HBV基因編輯療法的還有Excision BioTherapeutics。該公司旗下的EBT-107是一種基于CRISPR的雙引導RNA（gRNA）基因療法，旨在有效抑制病毒并消除持續(xù)感染的根本來源，該公司計劃在2026年第一季度啟動臨床1b期研究。

浩博醫(yī)藥（AusperBio）旗下靶向所有乙肝病毒RNA的反義寡核苷酸（ASO）療法AHB–137目前正在臨床2期試驗當中受檢視。在臨床前研究中，它可以激發(fā)所有乙肝病毒RNA的降解，并且顯著降低HBsAg水平。Virion Therapeutics也正在開發(fā)潛在“first-in-class”檢查點修飾免疫療法VRON-0200，該療法利用腺病毒載體，在抗原呈遞細胞中表達HBV抗原的同時，還表達調(diào)節(jié)免疫檢查點信號通路的重組蛋白，旨在提供慢性HBV感染患者的功能性治愈。今年6月公布該療法的首個人體臨床試驗早期數(shù)據(jù)顯示，在至少有28天免疫學隨訪的9名患者中，大多數(shù)患者在接種后顯示出增強的T細胞反應(yīng)。VTP-300則是一種由Vaccitech公司開發(fā)、與疫苗作用機制非常類似的免疫療法。利用Vaccitech的黑猩猩腺病毒載體（ChAdOx1）和改良牛痘安卡拉病毒（MVA）載體表達乙肝病毒抗原，激發(fā)抗HBV的免疫應(yīng)答，有望為慢性乙肝患者帶來功能性治愈，目前該療法正在臨床2期試驗當中接受評估。