成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

在推遲Ocaliva監管決定的同時，FDA于10月10日向另一款Mirum Pharmaceuticals的PBC在研療法volixibat授予了突破性療法（BTD）頭銜。不僅如此，Boehringer Ingelheim的Survodutide和Sagimet Biosciences的Denifanstat分別在10月1日與8日獲得了針對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的突破性療法認定。半個月內授予三款肝臟疾病療法BTD頭銜，顯示出了這個領域巨大的未滿足現狀和FDA對肝病療法開發的高度重視。連續授予PBC和MASH療法BTD認定也反映出FDA對于肝病的關注重點逐漸向非傳染性適應癥轉移的趨勢。

截至10月中旬，FDA已經授予了542個BTD頭銜，非傳染性和非惡性肝病適應癥療法獲得15項BTD，占全部認定的不到3%。雖然比例并不高，但考慮到將近90%的肝病療法BTD認定是在2019年之后授予的，其中25%（4項）是在2024年獲得的這一事實，這足以說明FDA對于肝病療法開發的重視程度。

2024 年肝病療法BTD認定，除了上文提及的10月份公布的Survodutide（10月1日），Denifanstat（10月8日）和volixibat（10月10日）之外，還包括5月份獲得BTD頭銜的Durect 的表觀遺傳修飾劑 larsucosterol，針對重癥酒精相關性肝炎開發。

MASH 是迄今為止肝病研發領域中突破性進展最活躍的領域，占肝病 BTD 的近一半。盡管投入了大量研發資金，但 MASH療法開發向來是一項“道阻且長”的挑戰，目前只有一款帶有BTD頭銜的MASH療法獲得FDA的批準，即 Madrigal Pharmaceuticals 的甲狀腺激素受體 β 選擇性激動劑 Rezdiffra (resmetirom)，于 3 月 14 日獲得FDA加速批準，成為首個治療中度至晚期纖維化 MASH 患者的藥物。

Mirum的Livmarli (maralixibat)，治療Alagille 綜合征患者的膽汁淤積性瘙癢（2021年9月21日獲批）和進行性家族性肝內膽汁淤積癥患者的膽汁淤積性瘙癢（2024年3月13日獲批）。

FDA 于 2024 年批準了兩種用于針對PBC 的突破性新分子實體，分別是 Genfit/Ipsen 的過氧化物酶體增殖激活受體 (PPAR) α/δ 激動劑 Iqirvo (elafibranor)（6 月 10 日獲批）和 Gilead 的 PPAR-δ 激動劑 Livdelzi (seladelpar)（8 月 14 日獲批），這使得它們成為第二和第三種獲準進入美國市場的二線 PBC 藥物。

與 Ocaliva 一樣，Iqirvo 和 Livdelzi 都采用了加速審批途徑。FDA在撤回加速批準決定的權力方面獲得了相關法案的支持，而申請人也從Intercept的故事中汲取了教訓，在上市后驗證性研究中與FDA積極協調，提供監管機構要求的數據。

MASH是另一個存在巨大未滿足現狀的肝臟疾病領域，在Madrigal 的Rezdiffra獲批后得到了歷史性的突破，尤其是一干GLP-1多肽藥物的臨床數據為MASH療法的開發提供了令人暢想的足夠空間。

禮來的tirzepatide和諾和諾德的Semaglutide除了在T2D和肥胖癥領域開疆拓土之外，MASH也是他們心心念念的舞臺，并且都在厲兵秣馬地進行III期臨床研究。

不過首款獲得針對MASH BTD認定的GLP-1分子是來自BI的Survodutide（從丹麥Zealand Pharma獲得授權）。Survodutide 已于2023年底獲得了EMA授予的PRIME 頭銜。

Survodutide與Semaglutide和tirzepatide的顯著區別之一在于它同時也是胰高血糖素受體激動劑，肝臟中存在很多胰高血糖素受體，但沒有GLP-1受體。Survodutide針對非肝硬化 MASH 和中度或晚期纖維化（第 2 或第 3 階段）成人患者的II期試驗已經實現了臨床終點，該試驗基于一項 II 期試驗，表明每周注射一次 Survodutide 的患者中，多達 83% 的患者在 48 周后 MASH 組織學改善，纖維化沒有惡化，而服用安慰劑的患者只有 18.2%。在對纖維化 F2 和 F3 期患者的亞組分析中，64.5% 的 Survodutide 患者和 25.9% 的安慰劑患者病情有所改善。BI已宣布啟動兩項Survodutide的MASH III期試驗，分別針對患有 2 期或 3 期纖維化的 MASH 患者，以及患有代償性肝硬化或 4 期纖維化的 MASH 患者。

不同于多肽MASH療法，Sagimet Biosciences的Denifanstat的模態為小分子，針對的也是MASH。Denifanstat是一種選擇性脂肪酸合酶 (FASN) 抑制劑 ，其開發商將其描述為“唯一一種直接針對 MASH 的三個主要驅動因素的脂肪合成抑制劑，即脂肪堆積、炎癥和纖維化”。

大多數其他 MASH 候選藥物都使用“脂肪消耗”機制，而 Denifanstat 是唯一的“脂肪合成抑制劑”，從藥效學角度來看機制似乎更為先進。Denifanstat作為口服制劑開發，在遞送方式上也區別于MASH后期管線中以注射劑為主的資產。

Denifanstat 同Survodutide一樣獲得了BTD頭銜，用于治療F2 至 F3 期的中度至晚期肝纖維化的非肝硬化 MASH，并且也得到了 II 期組織學終點數據的支持。經活檢證實，38% 的 Denifanstat 使用者 MASH 得到改善且纖維化沒有惡化，而安慰劑患者的比例為 16%。Denifanstat臨床試驗中還使用了三棕櫚酸甘油酯（tripalmitin）作為脂肪新生的生物標志物。Denifanstat 最早在治療四周內就迅速降低了三棕櫚酸甘油酯。Sagimet 將在 2024 年底前開始Denifanstat的III 期試驗。

此外，成纖維細胞生長因子 21 (FGF21) 是一種參與調節葡萄糖和脂質代謝的激素，是兩種獲得BTD頭銜的MASH療法（FGF21激動劑）開發的基礎。FGF21是一種內源性代謝激素，主要由肝臟分泌，也由白色脂肪組織、骨骼肌和胰腺分泌。它通過激活三種成纖維細胞生長因子受體（FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c）發揮其生物學效應。FGF21通過調節能量平衡來改善代謝功能，這對于MASH患者尤為重要，因為MASH與代謝綜合征密切相關。FGF21能夠改善葡萄糖和脂質代謝，降低肝臟脂肪積累，從而減輕肝臟炎癥和纖維化。通過提高胰島素敏感性，FGF21有助于改善MASH患者的代謝狀況，減少肝臟脂肪變性。FGF21通過調節細胞內應激途徑，減輕肝細胞損傷和炎癥反應，這對于減緩MASH的進展至關重要。

目前管線中FGF21激動劑資產包括：Akero Pharmaceuticals 的 Efruxifermin 是一種二價 Fc-FGF21 融合蛋白，每周一次皮下注射。2022 年底獲得BTD頭銜，它針對患有 F2-F3 期纖維化的肝硬化前 MASH 患者。

89bio 的Pegozafermin是FGF21 的類似物，每周或每兩周注射一次。2023年9月獲得BTD頭銜，針對F2/F3 患者，但也包括代償性肝硬化 (F4) 患者。

Efruxifermin的兩項III 期試驗于 2023 年第四季度開始招募受試者。Pegozafermin 于 2024 年上半年啟動了兩項 III 期試驗。

PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）激動劑也在治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）中顯示出顯著的潛力。PPAR是一類核受體，參與調節基因表達，影響脂質代謝、葡萄糖代謝和炎癥反應。

Livdelzi 和 Iqirvo 的獲批證明了PPAR 激動劑管理PBC的效果。然而Iqirvo 針對MASH的III 期試驗2020年失敗，令PPAR激動劑治療MASH的前景變得黯淡下來。Inventiva的PPAR激動劑管線產品lanifibranor目前處在MASH的III期階段，預計在 2026 年下半年公布主要結果。