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何日上市？

HER3-DXD由第一三共基于其DXd ADC技術平臺研發，該平臺誕生了不少備受關注的ADC藥物，已在多個國家/地區獲批上市的Enhertu（DS-8201）就是其中之一。據悉，該平臺使用了具有獨特作用機制的創新DNA拓撲異構酶I抑制劑（DXd），與喜樹堿衍生物SN-38相比，活性提高了10倍，具有強大的細胞膜滲透能力，產生“旁觀者殺傷效應”可殺滅臨近的腫瘤細胞，且半衰期縮短，減少毒副作用產生。

2023年10月19日，默沙東宣布與第一三共達成合作協議，以最高220億美元的價格（40億美元預付款+24個月內15億美元的分期付款+最高165億美元的里程碑付款）引進后者的3款ADC新藥，分別靶向HER3（patritumab deruxtecan ）、B7-H3（ifinatamab deruxtecan）、CDH6（Ralidutatug deruxtecan）。默沙東獲得這些產品除日本之外的全球開發及商業化權益。

根據默沙東官網信息，HER3-DXD在三者其中進展最快，亦是默沙東管線中目前進展最快的ADC產品（從科倫博泰引進的Trop2 ADC僅在中國申報上市），是默沙東的潛在首款ADC藥物。2023年12月23日，默沙東/第一三共宣布HER3-DXD的BLA申請獲FDA優先審評，PDUFA日期為2024年6月26日。但因第三方CMC問題，相關審批被延期。FDA的完整回復函提到，延遲審批的原因來自于第三方制造設施檢查相關的調查結果。但并未對產品的有效性和安全性提出疑問。

HER3-DXD的BLA申請基于其II期HERTHENA-Lung01研究結果。HERTHENA-Lung01研究納入在225例EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者中開展，這些患者既往接受過EGFR-TKI和含鉑化療后發生疾病進展。研究結果顯示，接受HER3-DXD治療患者的客觀緩解率（ORR）為29.8%，包括1例完全緩解和66例部分緩解，中位緩解持續時間為6.4個月，研究達到主要終點。

安全性方面，于2024 ELCC上公布的HERTHENA-Lung01研究安全性擴展結果顯示：研究中，有224例患者（99.6%）出現了任何級別的TEAE，147例患者（65.3%）出現了3級及以上的TEAE。其中，有14例患者（6.2%）出現了中心判定的與TX相關的ILD（G 1/2，n=9；G 3，n=4；G 5，n=1）。同樣有患者死亡案例。

ILD，避無可避

事實上，ILD是抗腫瘤治療藥物臨床應用中的常見肺部不良反應之一，諸如T-DXd、T-DM1、SYD985、ARX788等HER2 ADC藥物均可能誘導ILD的發生。目前ADC藥物誘導肺損傷的具體機制尚待闡明，有文章指出其可能與攜帶的有效載藥具有一定關聯。

以Enhertu為例。在Enhertu的早期研究中出現了不明原因的ILD后，第一三共/阿斯利康就成立了ILD事件的“獨立判定委員會”（AC），對多個早期研究中的ILD事件進行確認，甄別和分析。

一篇題為“Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitisin nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies”的文獻提到，在對9項I/II期Enhertu單藥治療相關臨床試驗進行了匯總分析后發現，1150名患者中共有177名（15.4%）中發生藥物相關ILD/肺炎，共計發生224起ILD/肺炎事件。多數ILD/肺炎為低級別事件（1級或2級，137/177，77.4%）；15例（1.3%）患者為3或4級事件；25例（2.2%）為5級事件。且涉及到的日本患者出現ILD事件的概率更高。

小結

目前全球范圍內并未有靶向HER3的藥物成功獲批上市。

根據智慧芽新藥數據庫信息，除HER3-DXD外，其余進入III期臨床的靶向HER3藥物分別為：Merus的雙抗zenocutuzumab、百利天恒的雙抗zalontamab以及百利天恒/SystImmune的EGFR/HER3雙靶向ADC藥物。其中，zenocutuzumab也已向FDA提交上市申請。