近期，國產自免藥物正上演著一場精彩的「速度與激情」。先是恒瑞醫藥、智翔金泰兩款國產 IL-17A 單抗率先沖線、獲得上市批準，接著恒瑞的 JAK1 抑制劑艾瑪昔替尼在國內提交新適應癥（用于治療斑禿）的上市申請，康諾亞的司普奇拜單抗也在昨日獲批上市，成為首個國產 IL-4Rα 靶向藥物，可見國產自免藥物迎來了密集收獲期。更引人注目的是，還有不少國內藥企在積極布局自免領域潛力新靶點。這讓人不禁遐想，國產自免藥物的未來究竟還有多少令人期待的驚喜？此前，自免領域的主流藥物是以艾伯維的阿達木單抗等為代表的 TNF-α抑制劑。而今，白介素（IL）和 JAK 靶向藥物成為了新一代的自免藥物。
以白介素抑制劑為例，目前全球已獲批上市的靶點類型，包括 IL-4R、IL-17A、IL-12/IL-23 等，而且各個細分賽道都誕生了年銷售額超 10 億美元的「重磅炸彈藥物」，甚至是年銷售額超百億美元的「超級重磅炸彈」。IL-4R 藥物領域的頭部產品是賽諾菲/再生元的度普利尤單抗，2023 年銷售額高達 115.89 億美元，尤其 2024 年上半年銷售額約 66.6 億美元，超越阿達木單抗、強生的烏司奴單抗，成為新一代自免「藥王」。值得一提的是，國產首款 IL-4R 單抗已經誕生：康諾亞/石藥集團的司普奇拜單抗（CM310）昨日獲批上市，成為國產首款 IL-4R 單抗。根據非頭對頭研究數據顯示，司普奇拜單抗治療特應性皮炎的療效優于度普利尤單抗。巨大的市場蛋糕，注定了這一領域競爭激烈。根據 Insight 數據庫，目前還有 8 款國產 IL-4R 單抗處于Ⅲ期臨床，包括康方生物的曼多奇單抗、智翔金泰 GR1802、恒瑞醫藥 SHR-1819、三生國健 SSGJ-611、康乃德生物 CBP-201 等。IL-17 單抗領域的頭部產品是諾華的司庫奇尤單抗，2023 年銷售額達 49.8 億美元。不久前，兩款國產 IL-17A 單抗相繼獲批上市，打破了既往外資藥企壟斷的局面，分別是恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗、智翔金泰的賽力奇單抗，均用于治療中重度斑塊狀銀屑病。此外，還有不少國產 IL-17A 單抗進入Ⅲ期臨床，包括康方生物 AK111（古莫奇單抗）、君實生物 JS005、三生國健 SSGJ-608、荃信生物 QX002N、麗珠醫藥/鑫康合 XKH004。而且，百奧泰、石藥集團和甘李藥業還布局了司庫奇尤單抗生物類似藥，市場競爭激烈。IL-12/IL-23 靶點的競爭同樣激烈，這一領域的頭部產品是強生 IL-12/23 抑制劑烏司奴單抗，2023 年銷售額達 108.58 億美元，以及艾伯維 IL-23 抑制劑瑞莎珠單抗，2023 年銷售額同比增長 50.3% 至 77.63 億美元。不過，由于專利到期的影響，2024 年上半年烏司奴單抗的銷售額僅同比微增 1.8% 至 53.36 億美元。反過來，瑞莎珠單抗今年上半年銷售額繼續同比大增 46% 至 47.35 億美元。國內方面，也有不少藥物臨近商業化，其中康方生物 IL-12/23 單抗 AK101（依若奇單抗）、艾伯維 IL-23 抑制劑利生奇珠單抗均已申報上市，信達生物 IL-23p19 抗體匹康奇拜單抗（IBI112）正在遞交上市申請，禮來 IL-23p19 抑制劑 mirikizumab 正在開展Ⅲ期臨床。今年 4 月，翰森制藥斥資超 11 億元引進荃信生物 IL-23p19 抑制劑 QX004N 在大中華區的權益，目前該藥正在開展針對銀屑病的Ⅱ期臨床和針對克羅恩病的Ⅰa 期臨床試驗。另外，烏司奴單抗生物類似藥方面，百奧泰、華東醫藥/荃信生物均已申報上市，石藥集團 SYSA-1902 也已處于Ⅲ期臨床。除白介素抑制劑外，JAK 抑制劑也是新一代的熱門自免藥物。
目前，全球已有近 20 款 JAK 抑制劑獲批上市，其中頭部產品包括諾華/Incyte 的蘆可替尼、艾伯維的烏帕替尼，2023 年銷售額分別達 43 億美元、39.7 億美元。2024 年上半年，烏帕替尼銷售額繼續同比增長 57.3% 至 25.23 億美元，僅次于諾華的 IL-17 單抗司庫奇尤單抗（28.52 億美元），同期蘆可替尼的銷售額也達到 24.34 億美元。國內方面，JAK 抑制劑市場競爭相當激烈。據 Insight 數據庫顯示，截止 2024 年 9 月 12 日，已有 10 款 JAK 抑制劑在中國獲批上市，4 款 JAK 抑制劑處于 NDA 階段，另外還有 53 款 JAK 靶點的臨床階段藥品，主要適應癥集中于類風濕關節炎、特異性皮炎等自免疾病。國產 JAK 抑制劑方面，迪哲醫藥的戈利昔替尼進度處于第一梯隊（已獲批上市），已于今年 6 月獲批上市，單藥適用于既往至少接受過一線系統性治療的復發或難治的外周 T 細胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。但是其適應癥布局主要集中在腫瘤領域，自免相關領域適應癥尚未進入臨床階段。PTCL 在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低，r/r PTCL 患者的生存預后極差，針對這一群體的既往單藥治療效果極為有限，3 年生存率僅為 23%， 中位總生存期（OS）僅 5.8 個月，并且該領域近十年沒有創新藥上市。由此，戈利昔替尼成為了全球首個且唯一作用于 JAK/STAT 通路的治療 r/r PTCL 的新藥物，突破了這一領域的臨床治療瓶頸。進度處于第二梯隊（已申報上市）的國產 JAK 抑制劑，包括恒瑞醫藥的艾瑪昔替尼（SHR0302）、澤璟制藥的吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）。
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艾瑪昔替尼是恒瑞自研的新一代高選擇性 JAK1 抑制劑，對 JAK1 的選擇性是對 JAK2 的 16 倍，目前已在國內遞交了 4 項適應癥的上市申請，包括用于強直性脊柱炎、特應性皮炎、類風濕關節炎和斑禿，其中前 3 項適應癥有望于 2025 年上半年獲批上市，目前在自免領域是國產 JAK 抑制劑中進展最快的。
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吉卡昔替尼是一種新型 JAK 和 ACVR1 雙抑制劑類藥物，對 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有顯著的抑制作用，目前除已提交治療中、高危骨髓纖維化的上市申請外，針對斑禿、特應性皮炎、強直性脊柱炎、特發性肺纖維化、斑塊狀銀屑病等適應癥均已處于 II 期臨床及以上階段。
此外，國內其他在研的 JAK 抑制劑，還包括信達生物的伊他替尼（Itacitinib）、先聲藥業/凌科藥業的 LNK01001、科倫藥業 KL130008 等。從 TNF-α逐漸被白介素、JAK 替代，自免藥物靶點呈現出明顯的代際更迭。如今，自免領域還在不斷冒出潛力新靶點，吸引了跨國制藥巨頭和國內藥企的目光。這幾年，MNC 巨頭頻繁布局炎癥性腸病（IBD）等存在巨大未滿足需求的自免疾病。IBD 終生可復發，被稱為「不死的癌癥」，主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種類型，目前尚無根治 IBD 的方法，且患者人數龐大。據流行病學數據顯示，目前全球約有 600-800 萬 IBD 患者，主要集中在歐美地區。目前，MNC 巨頭在 IBD 領域的布局方向主要集中在 TL1A 和整合素 α4β7。例如，默沙東豪擲 108 億美元收購 Prometheus Biosciences，拿下了治療 UC 的 TL1A 單抗 PRA023；羅氏斥資 72.5 億美元收購 Telavant，獲得了治療 IBD 的潛在首創新型 TL1A 抗體 RVT-3101。尤其是 α4β7 靶點已誕生了大藥，武田制藥的 α4β7 整合素抑制劑 Entyvio（維得利珠單抗）2023 年銷售額超過 50 億美元，而且在針對 UC 的頭對頭試驗中擊敗了阿達木單抗。基于此，禮來進行了頻繁布局，先是以 24 億美元收購 Dice Therapeutics，獲得口服α4β7 項目和 IL-17 小分子抑制劑，后又斥資 32 億美元收購 Morphic Therapeutics，拿下口服α4β7 整合素小分子抑制劑 MORF-057。盡管當前國內藥企鮮有布局 IBD 領域，但管線也深受 MNC 巨頭青睞。今年 6 月，「自免一哥」艾伯維斥資超 17 億美元引進了明濟生物的臨床前 TL1A 單抗 FG-M701，其中首付款達 1.5 億美元，足見這類藥物的市場潛力。除 TL1A、α4β7 外，其他自免類藥物靶點也層出不窮，并已驗證了成藥性，包括靶向 CD80/CD86 的阿巴西普，靶向 PDE-4 的阿普米司特、羅氟司特、克立硼羅，靶向 BAFF 的貝利尤單抗、泰它西普（BAFF/APRIL）等。目前，也有一些國內藥企布局這類管線，其中濟川藥業引進恒翼生物的 PDE-4 抑制劑 HPP737。以及海南海靈的 PDE-4 抑制劑 Hemay005，均已處于 III 期臨床。另外，榮昌生物的泰它西普是全球首款、同類首創 BLyS/APRIL 雙靶點新型重組 TACI-Fc 融合蛋白新藥，可「雙管齊下」阻止 B 細胞的異常分化和成熟，從而治療自免疾病，目前已獲批治療系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎，針對重癥肌無力、原發性干燥綜合癥、免疫球蛋白 A 腎病（IgAN）和視神經脊髓炎頻譜系疾病均已處于 III 期臨床。國產自免藥物的密集收獲僅是序幕，商業化大戰才是檢驗成果的試金石。在各個細分賽道上，國內藥企需面對外資巨頭的強勁挑戰，以及國內同行的激烈競爭。
與此同時，潛力新靶點的不斷涌現，也為國產自免藥物的崛起提供了無限可能，未來或許還有更多驚喜等待揭曉。
