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Warburg效應，即在氧氣充足的條件下，糖酵解通路異常激活是膠質母細胞瘤的重要代謝特征，然而該效應如何影響膠質母細胞瘤的臨床治療以及該過程的分子調控機制尚不明確。

近日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科學中心江濤院士、張偉教授團隊在《細胞-代謝》在線發表研究論文。

• 研究首次闡明了膠質瘤干細胞生物標志物ALDH1A3，通過別構激活糖酵解通路關鍵酶PKM2，介導膠質母細胞瘤葡萄糖代謝重編程并導致乳酸堆積的分子機制；

• 研究證實細胞內堆積的乳酸可促使DNA損傷修復相關蛋白XRCC1發生乳?；揎椇秃宿D運增加，最終介導膠質母細胞瘤的放化療抵抗；

• 該研究還基于高通量小分子藥物篩選平臺鑒定出靶向PKM2別構激活位點的小分子抑制劑——D34-919，并通過體內外模型證實D34-919藥物可以阻斷ALDH1A3與PKM2互作，逆轉ALDH1A3介導的糖酵解異常激活，抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，從而增強膠質母細胞瘤對放化療的敏感性。

張偉教授團隊證實，膠質瘤干細胞重要標志物ALDH1A3表達陽性的膠質母細胞瘤對常規放化療均不敏感，并通過膠質瘤干細胞數據庫及代謝組學分析，首次證實ALDH1A3通過與糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介導腫瘤細胞內乳酸堆積。該發現闡明了膠質母細胞瘤Warburg效應的調控機制，并且證實ALDH1A3通過異常激活糖酵解通路介導膠質母細胞瘤的放化療抵抗。

該團隊進一步研究發現，ALDH1A3介導的腫瘤細胞內乳酸堆積，主要通過DNA損傷修復相關蛋白XRCC1 K247位點的乳酰化修飾，促進膠質母細胞瘤的DNA損傷修復功能，最終導致膠質母細胞瘤對放化療的抵抗。該研究研發了XRCC1 K247位點乳?；揎椀耐迷刺禺愋钥贵w，可以作為臨床檢測工具，用于檢測臨床樣本中XRCC1的乳?；揎椝?。

基于上述機制研究，該團隊通過小分子化合物高通量篩選平臺，成功篩選出靶向PKM2激活位點的小分子抑制劑——D34-919，并利用膠質瘤干細胞系、小鼠原位成瘤模型以及膠質瘤類器官模型證實D34-919小分子藥物可以有效阻斷ALDH1A3與PKM2互作，降低腫瘤細胞內乳酸濃度及XRCC1乳?；揎椝?，從而抑制DNA修復功能，提高膠質母細胞瘤對放化療的敏感性。在動物模型中，該藥物還表現出較高的血腦屏障通過率及良好的安全性，已申報國家發明專利，有望成為膠質母細胞瘤患者全新的靶向藥物。

綜上，該研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3與PKM2的相互作用增強糖酵解和乳酸生成的機制，并展示了Warburg效應通過乳酸介導的蛋白乳?；{控DNA損傷修復的全新發現，干預這一過程在提高膠質母細胞瘤對DNA損傷誘導療法的敏感性方面具有令人期待的潛力。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院主治醫師李冠璋與博士研究生王地為共同第一作者，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科學中心江濤院士與張偉教授（末位通訊）為共同通訊作者。