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當(dāng)?shù)貢r間2024年8月12日，Ascendis Pharma宣布旗下長效激素療法TransCon PTH（商品名：Yorvipath），獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人慢性甲狀旁腺功能減退（Hypoparathyroidism，HP）

其意義在于，HP患者將迎來全球首款且唯一用于治療HP的激素替代療法。

HP，是一種由甲狀旁腺激素（PTH）水平不足引起的內(nèi)分泌疾病，較為罕見。美國HP的患病率為37/10萬，其中術(shù)后HP患病率29/10萬，非術(shù)后HP患病率8/10萬。

我國缺少HP的流行病學(xué)資料，但由于其術(shù)后高發(fā)的特點，已然成為甲狀腺、甲狀旁腺和頭頸外科手術(shù)后面臨的主要臨床問題之一。

目前，HP的傳統(tǒng)治療方案為大劑量補(bǔ)充鈣與活性維生素D。雖然可以緩解低鈣血癥癥狀，提升血磷，但無法糾正PTH缺乏導(dǎo)致的低骨轉(zhuǎn)換，無法恢復(fù)PTH依賴性的腎小管對鈣的重吸收。

且傳統(tǒng)治療受個體差異影響，多數(shù)患者血鈣水平只能維持于正常低限或略低于正常。又因是口服制劑，對胃腸吸收不良患者效果不佳，局限性較大。

Yorvipath作為一種長效PTH前體藥物，可以替代患者體內(nèi)缺乏的PTH，從而調(diào)節(jié)鈣磷代謝，是一種更符合HP病理生理機(jī)制的對因治療方案。

此外，2018年11月，Ascendis宣布與維梧資本（Vivo Capital）領(lǐng)導(dǎo)的投資者集團(tuán)合資成立維昇藥業(yè)，以在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化其產(chǎn)品。

維昇藥業(yè)擁有Yorvipath在大中華區(qū)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。

前文提及，Yorvipath是全球首款且唯一用于治療HP的PTH替代療法，而非全球首款獲批的PTH療法。

PTH最早由Sliye于1923年發(fā)現(xiàn)，后續(xù)十年間，北美多家實驗室報道了PTH可以促進(jìn)骨形成、增加骨量，改善骨的生物力學(xué)性能。

19世紀(jì)70~80年代，美國哈佛大學(xué)麻省總院研究證明，甲狀旁腺素N端的34個氨基酸殘基PTH（1-34）與由84個氨基酸組成的天然PTH具有相同的受體結(jié)合和激活功能。

2002年，禮來的重組人甲狀旁腺激素類似物（1-34）特立帕肽（Teriparatide）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療骨質(zhì)疏松。

2015年1月，FDA批準(zhǔn)了Natpara（rhPTH1-84）作為鈣劑和維生素D的補(bǔ)充藥物，用于控制HP患者的低鈣血癥。

適應(yīng)癥范圍之所以是HP引起的低鈣血癥，而非HP。主要考慮其對尿鈣排泄的控制較為短暫（10-12h），使腎結(jié)石等遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險增加，加之存在骨肉瘤風(fēng)險，F(xiàn)DA僅建議其作為鈣劑和活性維生素D不能控制時的補(bǔ)充治療。

Yorvipath則是一種持續(xù)釋放的PTH1-34藥物前體，利用“暫時連接”技術(shù)，將非活化的PTH1-34片段通過連接結(jié)構(gòu)與惰性載體形成暫時連接，當(dāng)暴露于生理pH和體溫后，發(fā)生自動裂解反應(yīng)。

因此，Yorvipath克服了PTH分子半衰期短的局限性。

值得一提的是，Natpara原研為美國的NPS制藥公司，后被Shire（夏爾）引入。2019年1月，武田620億美元“蛇吞象”收購夏爾，該產(chǎn)品書順勢納入武田管線。

恰逢其時，2019年9月，Natpara因注射裝置問題被FDA要求召回。隨后三年，武田一直試圖重新上市Natpara，但都遭到了FDA的拒絕。2022年，武田表示，計劃最遲于2024年停產(chǎn)Natpara。

無論是Yorvipath還是Natpara，都可以將其簡單理解為胰島素的治療模式。一個是甲狀旁腺功能減退/喪失，體外補(bǔ)充甲狀旁腺激素；另一個是胰島功能障礙，體外補(bǔ)充胰島素。

由此可見，即便Yorvipath如今獲批，也將面臨每日一次皮下注射，依從性問題；劑量把握不當(dāng)，導(dǎo)致的血鈣波動問題；以及潛在的骨肉瘤風(fēng)險，當(dāng)初Natpara上市時便附帶相關(guān)黑款警告。

最后，就是價格問題。比如特立帕肽，在網(wǎng)上的價格就是5200元每支，1支20ug。

2023年11月，Yorvipath早于FDA被歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)上市，用于治療成人慢性甲狀旁腺功能減退（HP）。

Ascendis的首席執(zhí)行官Jan Mikkelsen先生在新聞稿中表示，該公司只用了8年時間就將Yorvipath從概念推動到獲得歐盟批準(zhǔn)上市。

福無雙至，Yorvipath的獲批之旅并沒有像研發(fā)過程那般順利。

2022年8月，Ascendis憑借III期PaTHway研究、II期PaTH Forward研究和以上兩項研究的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)，向FDA遞交了該藥物的上市申請。

2023年5月，F(xiàn)DA因擔(dān)心Yorvipath或設(shè)備無法保證均一的遞送劑量，決定暫不批準(zhǔn)其上市。受此“負(fù)面”消息影響，Ascendis股價一度漲超20%。

隨后11月，在與FDA溝通過后，Ascendis Pharma重新遞交了該產(chǎn)品的上市申請并附加了新的TransCon PTH的生產(chǎn)控制策略才得以上市。

如今Yorvipath獲批，將再次填補(bǔ)HP治療的空白。

未來兩周，還有兩款重磅藥物等待FDA審評。一款是吉利德的PPARδ激動劑，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），PDUFA日期為2024年8月14日。

另一款是在再生元的雙特異性抗體linvoseltamab，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，PDUFA日期為2024年8月22日。