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長期以來，全球制藥行業面臨上市后變更（PAC）審批的嚴峻挑戰。根據一項涵蓋18家全球大型制藥企業、3年間145000多個PAC案例的研究，全球PAC審批流程普遍緩慢。盡管72%的PAC能在6個月內獲得某些國家監管機構的批準，但這并不代表全球范圍內的批準。這種不一致性迫使制藥公司管理多個產品版本，對供應鏈管理構成巨大挑戰。

在此背景下，近日一項由羅氏（Roche）領導的創新試點項目，得到WHO與EMA的聯合支持，與48個國家監管機構合作，展示了全球統一PAC評估和審批機制的潛力。如果這個潛力兌現為全球協調機制，預期將顯著提升PAC審批效率，為藥企減壓，保障藥品供應連續性。

羅氏的試點：以EMA審評結論為基礎，推動全球“互信”（Reliance)

在WHO和EMA的聯合支持與指導下，羅氏啟動了備受矚目的藥品上市后變更（PAC）信賴試點項目，其目標包括：1、顯著縮短審批時間，從通常的2.5年大幅減至6.5個月；2、通過提交與EMA一致的注冊資料，減少各個國家特有的注冊要求，促進全球PAC監管趨同；3、通過共享EMA的審評報告和發補問題及回復，來提高審批的透明度。參與的監管機構需同意遵守審批時間表，接受EMA作為參考監管機構并認可EMA的審評標準，并依靠企業的分析報告書免除樣品檢驗。

在啟動階段，羅氏慎重選擇了一個治療嚴重危及生命疾病的單克隆抗體的重大原液工藝變更作為試點，該變更的實施對產品持續供應非常關鍵。羅氏組建了一個包含CMC國際運營部和法規政策部的跨職能團隊，負責詳細規劃試點項目并確立內外部的參與計劃。EMA作為參考監管機構，而WHO作為關鍵利益相關方，共同參與了該試點計劃的啟動。此外，羅氏公司對該重大變更制定了詳細的全球注冊計劃，該計劃評估了試點對內部資源和藥品供應的潛在影響，并考慮了PAC提交、批準時間表、平行提交多個變更的（parallel submission）可能性、全球實施策略及變更實施的寬限期等。

各國/地區藥監的參與情況

在羅氏接觸的84個國家藥監機構（NRA）中，有48家（57.1%）同意參與試點，31家拒絕，5家未明確答復（圖1）。羅氏遵循了一定的選擇標準，因此并未聯系中國，美國，和日本，印度等監管機構。

NRA拒絕的原因多種多樣（圖4）。這包括：

8.3%因標準審批時間更短因此覺得沒必要（蒙古和緬甸）；

2.8%因現有的電子提交系統不允許平行提交多個變更（馬來西亞）；

30.6%因社會政治局勢不穩定（巴勒斯坦、黎巴嫩、利比亞、敘利亞和委內瑞拉等）；

8.3%因關注重點不同（韓國）8.3%；

13.9%未在規定時間內回應（阿魯巴、巴西、毛里求斯），或

16.7%資源限制（阿爾巴尼亞、玻利維亞、北馬其頓、伊拉克和南非）。

成果、經驗與教訓

克服了各種提交限制，羅氏在相應國家/地區的48家分支和代理商在一周內同步向NRA提交了申報資料。38家NRA有國家特有的注冊要求，但在遞交時，所有的NRA都接受了和EMA相同的注冊申請資料，沒有要求國家特有的注冊資料。5家NRA最初可能將變更視為新注冊，但通過企業的努力溝通，均同意與EMA保持一致，接受該申請作為上市后重大變更提交。羅氏還為滿足多家NRA的要求，提供了西班牙語翻譯。8家NRA原本不允許并行提交多個PAC，但其中6家還是同意了并行審評多個PAC。另有5家NRA通常不允許寬限期，但最終至少提供了6個月寬限期以保證產品的持續供應。

在這個頗為艱辛的過程中，羅氏獲得了許多經驗和教訓，為將來可能的全球“互信”與協調，提供了寶貴的參考：

(1) 透明度和對話：共享EMA批準的變更包和CHMP的審評報告是建立信任的關鍵。EMA的開放性促進了全球互信。

(2) EMA和WHO支持：這兩家機構的支持對試點至關重要，他們作為互信政策的倡導者，參與了啟動會議并且EMA為參與該試點的NRA提供了解答審評報告疑問的機會。

(3) 產品選擇的重要性：選擇對救命藥供應有重大影響的變更，該變更的實施影響廣泛的國際市場，是吸引NRA參與的重要因素。

(4) 產品注冊策略對供應鏈影響的評估：該策略必須考慮全球供應鏈、各國變更實施寬限期政策、是否允許并行提交、加速批準對供應計劃的影響。各國不同的監管要求增加了評估和變更實施的復雜性，這進一步反映了全球監管體系協調的必要性。

(5) 分支機構作用：當地分支與NRA的本地互動和溝通至關重要，尤其針對監管框架外的新工作方式，確保藥企與NRA的信息一致性。

(6) 監管環境多樣性：84個國家和地區的不同監管環境造成諸多挑戰，例如不同的變更分類、資料要求和批準時限。有的NRA覺得6.5個月已經比較長，而有的NRA通常需要幾年才能批準上市后變更因此認為6.5個月太短。主要的挑戰在于由于不同的變更分類和缺乏變更程序指南導致批準審評審批時限的不可預測性，這可能給全球藥品供應帶來挑戰，進而影響患者繼續獲得藥品。

應對全球PAC效率難題，仍然任重道遠

變更難題普遍影響著制藥行業，我國藥監部門也積極采取措施應對。最近一個相當重要的政策變化，是業界非常關心的NMPA于2024年2月發布的《優化藥品補充申請審評審批程序改革試點工作方案》，旨在提高審評審批質量與效率，通過整合省級監管資源，實現與國家監管的聯動，為藥品變更提供快速服務。試點方案聚焦化學藥品，遵循"提前介入、一企一策、全程指導、研審聯動"原則，確保審評審批的高標準和效率。方案還強調加強組織、審評、管理和技術支撐，以保障試點順利和質量。

面對上市后變更審批的挑戰，18家跨國藥企的呼吁，羅氏的“互信”試點項目，WHO與EMA的支持，以及NMPA的補充申請改革試點均展示了行業與監管機構在提升藥品PAC審評審批效能方面的積極探索與合作，從而逐步邁向國際合作、透明度提升、以及監管體系的優化，為藥品的持續供應和患者福祉提供更好的保障。