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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域迎來系列進展。針對CD19陽性B細胞起源的惡性血液系統(tǒng)疾病而開發(fā)的嵌合抗原受體（CAR）T細胞免疫治療產(chǎn)品普基侖賽注射液獲優(yōu)先審評資格，有望在中國加速獲批上市。在一項針對兒童、青少年B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）患者的1期臨床試驗中，9例患者均獲得完全緩解（CR）。羅氏（Roche）斥資近20億美元布局阿爾茨海默病基因療法，囊獲Sangamo Therapeutics公司具強力穿越血腦屏障能力的新載體STAC-BBB。本文將節(jié)選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發(fā)進展?———

◇ T-Maximum Pharmaceutical公司公布了其同種異體CAR-T細胞療法MT027在實體瘤治療方面取得的進展。MT027是一種通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)修飾的同種異體CAR-T細胞，以復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤和其他實體瘤的腫瘤抗原B7H3為靶點。截至2024年3月，已有50多名表達B7H3的復發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤成人患者接受了MT027治療。初步的安全性和有效性結(jié)果顯示MT027具有良好的治療潛力。

◇ Tr1X公司宣布美國FDA已經(jīng)批準其潛在“first-in-class“1型Treg（Tr1）細胞療法TRX103的IND申請。TRX103旨在治療難治性克羅恩病，目前正在一項1/2a期臨床試驗中評估其用于在接受不匹配造血干細胞移植（HSCT）治療的血液惡性腫瘤患者中預防移植物抗宿主病，改善患者預后的效果。

TRX103由來自健康供體的CD4+細胞生成，這些CD4+細胞經(jīng)過工程化處理后變成模仿Tr1細胞功能的細胞，被稱為TRX細胞。TRX103具有Tr1細胞的獨特特性，包括能前往發(fā)炎的組織和淋巴結(jié)、降低炎性細胞因子、控制有害的T細胞反應以及產(chǎn)生免疫耐受的能力。與其他細胞療法不同，TRX103旨在治療自身免疫性疾病，副作用較小，并且可能不需要進行淋巴清除。這些細胞天然免受免疫系統(tǒng)的攻擊，增強了其持久性，并最大限度地減少了潛在的危險免疫反應。Tr1X公司正在開發(fā)TRX103用于治療多種免疫和炎癥性疾病。多項臨床前研究表明，TRX103的耐受性和有效性良好，并有可能將免疫系統(tǒng)重置到健康狀態(tài)。

◇ 中國國家藥監(jiān)局（NMPA）藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，重慶精準生物的普基侖賽注射液（pCAR-19B細胞自體回輸制劑）的新藥上市申請擬納入優(yōu)先審評，用于治療3～21歲CD19陽性的復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病患者。這意味著，這款創(chuàng)新CAR-T療法有望在中國加速獲批上市。

普基侖賽注射液由精準生物自主研發(fā)，是針對CD19陽性B細胞起源的惡性血液系統(tǒng)疾病而開發(fā)的CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品。精準生物早前公布的一項1期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，入組的9例兒童、青少年B-ALL患者均獲得CR，總緩解率達100%，且首次達到CR患者的微小殘留病變也均為陰性，且總體安全性和耐受性良好。

◇ 正序生物宣布，其與廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院合作開展的針對重度β-地中海貧血的基因編輯療法CS-101在臨床研究中成功治療了一名外籍患者。該患者已持續(xù)擺脫輸血依賴超過兩個月，總血紅蛋白濃度穩(wěn)定至120 g/L以上，并已回歸到正常生活中。截至目前，已有多位β-地中海貧血患者經(jīng)過CS-101治療后擺脫輸血依賴，其中有兩位患者已經(jīng)擺脫輸血依賴超過6個月，最長的已經(jīng)超過8個月。

根據(jù)新聞稿，CS-101通過采集患者自體造血干細胞，利用高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）對其中的HBG1/2啟動子區(qū)域進行精準堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達，從而重建血紅蛋白的攜氧功能。經(jīng)編輯后的造血干細胞回輸至患者體內(nèi)，旨在令患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，并徹底擺脫輸血依賴。該療法制備周期短，只需要數(shù)周即可完成從制備到回輸治療的過程。此外，tBE技術(shù)不會造成DNA雙鏈斷裂，有效避免了DNA大片段缺失、染色體異位、脫靶突變等風險，同時所編輯的靶點可高效地激活胎兒血紅蛋白表達，使患者迅速完成造血重建。

◇ CDE官網(wǎng)公示顯示，石藥集團中奇制藥申報的1類新藥SYS6020注射液獲批臨床，擬用于難治性活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡。公開資料顯示，SYS6020為一款基于mRNA-脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的CAR-T細胞注射液，也是石藥集團布局的首個細胞治療在研產(chǎn)品。根據(jù)石藥集團新聞稿，SYS6020通過表達可特異性識別BCMA抗原的CAR，進而靶向識別患者體內(nèi)BCMA陽性的細胞并對其進行殺滅，從而達到治療目的。今年6月，SYS6020在中國首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

◇ CDE官網(wǎng)公示，鼎成肽源生物T細胞受體（TCR）T細胞治療產(chǎn)品DCTY1102注射液獲批臨床，擬用于治療KRAS G12D突變陽性、基因型為HLA-A 11:01的晚期實體瘤患者。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Sangamo Therapeutics公司宣布已經(jīng)與羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司達成授權(quán)協(xié)議，開發(fā)靜脈輸注的基因療法，治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。基因泰克獲得基于鋅指（zinc finger）蛋白的表觀遺傳學抑制劑的開發(fā)權(quán)益，靶向編碼Tau蛋白的MAPT基因。Tau蛋白是在阿爾茨海默病和其他Tau蛋白?。╰auopathies）中具有關(guān)鍵作用的蛋白。此外，基因泰克獲得使用Sangamo公司的獨有腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼STAC-BBB的權(quán)益。這款AAV衣殼在非人靈長類動物模型中表現(xiàn)出強力穿越血腦屏障（BBB）的能力。

根據(jù)協(xié)議，Sangamo將負責技術(shù)轉(zhuǎn)讓和某些臨床前研究活動，基因泰克將負責所有的臨床開發(fā)、監(jiān)管、制造和商業(yè)化活動。Sangamo將獲得5000萬美元的近期付款，并有資格獲得高達19億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。

◇ Outpace Bio公司宣布在超額認購的B輪融資中籌集到了1.44億美元，使其融資總額達到約2億美元。融資所得款項將用于推動該公司多個候選編程T細胞產(chǎn)品進入治療實體瘤的早期臨床概念驗證階段。該公司的主打項目OPB-101是一種間皮素特異性CAR-T細胞，通過其專有的OUTSMART、OUTLAST、OUTSPACER和OUTSAFE技術(shù)得到增強，有望在2025年獲得IND批準并首次用于治療晚期鉑耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。此外，這筆資金還將支持該公司利用其即插即用的技術(shù)平臺拓展未來的產(chǎn)品線。

本輪融資由RA Capital Management領(lǐng)投，新投資者包括Qatar Investment Authority（QIA）、Surveyor Capital、Sheatree Capital、Black Opal Ventures、Alexandria Venture Investments以及其他未披露的投資者。Outpace公司的現(xiàn)有投資者ARTIS Ventures、Playground Global、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、Abstract Ventures、Civilization Ventures、Mubadala Capital、Breton Capital Ventures、WRF Capital和Sahsen Ventures也參與了此次融資。

◇ Shinobi Therapeutics公司宣布獲得日本醫(yī)藥研究開發(fā)機構(gòu)（AMED）提供的5900萬美元的非稀釋性資助，該資助將用于支持Shinobi公司的主要項目——一種針對GPC3+實體瘤癌癥的誘導多能干（iPS）細胞衍生的iPS-T細胞療法的開發(fā)。該公司還宣布延長其A輪融資，使公司的總?cè)谫Y額達到1.19億美元。

Shinobi Therapeutics公司專注于開發(fā)新型現(xiàn)貨型免疫逃逸iPS細胞衍生細胞療法，其綜合免疫逃逸技術(shù)不僅可以抵御T細胞和先天免疫，還可以抵御抗體介導的排斥反應。該公司的CD8 iPS-T細胞平臺Katana可通過向非靶向iPS-T細胞引入CAR或TCR快速擴展其管線。

◇ Ultragenyx Pharmaceutical的子公司Amlogenyx完成了1400萬美元的種子輪融資。Amlogenyx公司致力于開發(fā)新型基因療法以治療阿爾茨海默病和其他淀粉樣蛋白疾病，其首個候選藥物是一種能夠有效地降解Aβ42蛋白的蛋白酶。Aβ42蛋白被認為是阿爾茨海默病的主要病理特征之一，也是許多阿爾茨海默病研究和治療開發(fā)的關(guān)鍵目標。此次種子輪融資由GordonMD Global Investments、關(guān)聯(lián)投資者以及Ultragenyx共同領(lǐng)投。

◇ 華東醫(yī)藥宣布與藝妙神州就其靶向CD19的自體CAR-T候選產(chǎn)品IM19嵌合抗原受體T細胞注射液（以下簡稱“IM19注射液”）達成在中國大陸地區(qū)的商業(yè)化合作。IM19注射液是藝妙神州自主研發(fā)的第一款CAR-T細胞治療產(chǎn)品，正在中國開展彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和急性B淋巴細胞白血病三個適應癥的臨床研究。針對彌漫大B細胞淋巴瘤末線治療的研究即將于2024年完成2期確證性臨床試驗。

根據(jù)協(xié)議條款，藝妙神州將獲得1.25億元人民幣首付款，并有權(quán)獲得最高不超過9.5億人民幣的注冊及銷售里程碑付款。藝妙神州將繼續(xù)負責IM19注射液在中國大陸地區(qū)的開發(fā)、注冊和生產(chǎn)。

◇ 正序生物宣布完成超億元人民幣的A+輪融資，所得款項將進一步加速其基因編輯療法CS-101的臨床研究和商業(yè)化推進，并支持后續(xù)治療管線的臨床轉(zhuǎn)化。本輪融資由上海國投孚騰資本領(lǐng)投，聯(lián)新資本、博裕資本、禮來亞洲基金、萬物資本、紅杉中國等現(xiàn)有股東跟投。