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關(guān)于ABBV-382

ABBV-382是一款靶向整合素α4β7單克隆抗體，通過(guò)直接拮抗α4β7與其同源配體黏膜地址素細(xì)胞粘附分子1 (MAdCAM-1)或HIV-1 gp120的相互作用，從而抑制HIV-1復(fù)制/細(xì)胞間傳播；此外，該藥物能結(jié)合HIV-1病毒粒子中的α4β7形成免疫復(fù)合物（ICs），ICs可結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的fcgr，增強(qiáng)病毒抗原向T細(xì)胞的呈遞。

臨床前研究表明，ABBV-382具有良好的生物學(xué)特性和新機(jī)制特性，支持其作為一種控制HIV-1病毒的干預(yù)措施。

目前，該藥物正在開(kāi)展一項(xiàng)II期試驗(yàn)，與PD-1抑制劑ABBV-181 (budigalimab)聯(lián)用，評(píng)估其在接受穩(wěn)定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療并中斷的HIV感染者中的療效、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)；目前處于招募階段。

關(guān)于α4β7藥物

整合素是一種跨膜蛋白，能使細(xì)胞粘附在周?chē)h(huán)境中，并在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用；研究發(fā)現(xiàn)，有三種不同的整合素亞基與白細(xì)胞遷移到消化道有關(guān)，即α2β2、α4β1、α4β7。整合素阻斷劑專(zhuān)門(mén)用于阻止白細(xì)胞上的這些亞基與消化道血管上的MAdCAM-1受體結(jié)合，防止白細(xì)胞遷移到消化道，從而將炎癥降至最低。

HIV 侵入機(jī)體后首先感染腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）中的CD4 細(xì)胞，CD4 細(xì)胞大量丟失，繼而導(dǎo)致腸黏膜完整性破壞，腸道微生物進(jìn)入血液，引發(fā)慢性免疫活化和炎癥。腸道歸巢細(xì)胞是CD4細(xì)胞的一個(gè)亞群，表達(dá)歸巢受體整合素α4β7，具有記憶表型，其配體為存在于腸系膜淋巴結(jié)高內(nèi)皮靜脈和腸固有層的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子（MAdCAM）；α4β7與MAdCAM 結(jié)合，引導(dǎo)外周血CD4細(xì)胞歸巢至腸道，發(fā)揮免疫功能。

另一方面，α4β7 CD4細(xì)胞高表達(dá)HIV 輔受體CCR5，且HIV gp120 V2 環(huán)的一段保守序列與MAdCAM的序列極其相似，導(dǎo)致α4β7CD4細(xì)胞更容易被HIV 感染。歸巢至腸道的被感染的α4β7 CD4細(xì)胞能夠向腸道輸送HIV，加重腸道感染，成為HIV致病機(jī)制之一，有效阻止或降低HIV 感染α4β7 CD4細(xì)胞，可能會(huì)對(duì)HIV致病及維持腸道免疫功能有重要作用。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的α4β7藥物約40余種，適應(yīng)癥主要以包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）在內(nèi)的炎癥性腸病（IBD）為主。本月，禮來(lái)宣布以約32億美元收購(gòu)Morphic，并獲得靶向α4β7抑制劑MORF-057在內(nèi)的權(quán)益；目前MORF-057正在開(kāi)展兩項(xiàng)治療UC的II期臨床、一項(xiàng)治療CD的II期臨床。

目前，僅武田的維多珠單抗（vedolizumab）、艾伯維的ABBV-382，Population Council的Rh-α4β7開(kāi)發(fā)用于HIV感染；其中在該適應(yīng)癥領(lǐng)域，最為活躍的即為艾伯維的ABBV-382，具有“同類(lèi)最佳”的潛力。

關(guān)于HIV

HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，在人體細(xì)胞內(nèi)感染過(guò)程如下：(1)HIV與細(xì)胞粘附開(kāi)始感染，(2)與細(xì)胞膜融合、脫衣殼進(jìn)入細(xì)胞，(3)在細(xì)胞質(zhì)中逆轉(zhuǎn)錄后進(jìn)入細(xì)胞核并整合到宿主細(xì)胞染色體的DNA中，(4)轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配、出芽并成熟后形成新的子代病毒。

HIV主要侵犯人體免疫系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為CD4+ T細(xì)胞數(shù)量不斷減少，最終導(dǎo)致人體免疫細(xì)胞功能缺陷并引起各種感染和腫瘤發(fā)生，還會(huì)增加心血管疾病、骨病、腎病等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)感染后的臨床表現(xiàn)，HIV感染全過(guò)程可分三個(gè)期，(1)急性期，通常發(fā)生在感染HIV后的6個(gè)月內(nèi)，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最為常見(jiàn)；(2)無(wú)癥狀期，一般持續(xù)4-8年，HIV在感染者體內(nèi)不斷復(fù)制，免疫系統(tǒng)受損；(3)艾滋病期，感染HIV后的終末階段。

根據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)于2023年7月發(fā)布的數(shù)據(jù)：2022年全球有3,900萬(wàn)艾滋病感染者，2,980萬(wàn)人正接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；新增130萬(wàn)艾滋病感染者，63萬(wàn)人死于艾滋病相關(guān)疾病。根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)數(shù)據(jù)：截止2022年底，我國(guó)現(xiàn)存HIV感染患者約122.3萬(wàn)例，新增10.7萬(wàn)例，新增艾滋病相關(guān)死亡3.0萬(wàn)例。從傳播途徑看，目前我國(guó)HIV感染者以性傳播為主，占比達(dá)到97.6%，其中異性傳播占72.0%，同性傳播占25.6%。

針對(duì)HIV的抗病毒治療是為了最大限度抑制病毒復(fù)制，重建免疫功能，降低HIV感染的發(fā)病率和病死率，從而延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生命、提高生活質(zhì)量。根據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2021年版)》，目前國(guó)際上抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物主要有六大類(lèi)：核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、整合酶抑制劑(INSTIs)、融合抑制劑(FIs)、CCR5拮抗劑。雞尾酒療法(HAART)通過(guò)聯(lián)合使用3種抗病毒藥物治療艾滋病，能夠減少耐藥、增強(qiáng)療效以有效控制病情，是治療艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并使得艾滋病成為一種慢性疾病。

提高有效性、安全性以及克服耐藥推動(dòng)抗HIV藥物迭代以及新機(jī)制藥物出現(xiàn)，同類(lèi)藥物迭代解決上一代產(chǎn)品存在的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新機(jī)制藥物為多重耐藥患者帶來(lái)新的希望。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料顯示，全球HIV 藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)2025 年將達(dá)到479億美元及2030 年將達(dá)到575 億美元，2021 年至2025 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為6.0%，而2025 年至2030 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.7%。

關(guān)于艾伯維在HIV的布局

除傳統(tǒng)蛋白酶抑制劑(PI)利托那韋和洛匹那韋，及CCR5 拮抗劑cenicriviroc外，公司近年來(lái)在HIV領(lǐng)域重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的另一款藥物是PD-1單抗budigalimab，目的是在不用ART的情況下，實(shí)現(xiàn)持久性HIV抑制，也就是艾滋緩解或功能性治愈。

根據(jù)在歐洲艾滋病大會(huì)上(EACS 2023)披露的數(shù)據(jù)，budigalimab以每?jī)芍芤淮蔚念l率，通過(guò)靜脈注射方式給予參與者，每次注射劑量為10毫克，總共進(jìn)行了四次注射。在完成治療的9名參與者中，6名參與者出現(xiàn)了病毒反彈延遲，和/或無(wú)ART的病毒抑制，其中2人被認(rèn)為是治療后控制者。在這2人中，一人在ART中斷后，病載無(wú)法檢測(cè)狀態(tài)維持了約50天，然后增加到約350個(gè)拷貝，隨后下降并在19個(gè)月里持續(xù)抑制病毒在100個(gè)拷貝以下；另一人在治療中斷后約20天出現(xiàn)了病載高峰，達(dá)到約700拷貝，隨后迅速下降，并在18個(gè)月里持續(xù)抑制病毒在200拷貝以下。