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轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在雄激素剝奪治療（ADT）后疾病仍然發生進展，是前列腺癌特征性的疾病階段，也是臨床治療策略的重要切換點。mCRPC具有高度侵襲性，盡管臨床對mCRPC的治療取得了一定進展，但患者整體預后較差，中位生存時間僅為17.5個月-34.7個月。嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法在惡性血液腫瘤中獲得的巨大成效，激發了廣大研究人員探索CAR-T細胞療法治療mCRPC的潛力和臨床研發進展。

近期，《自然-醫學》（Nature Medicine）發表了一項評估前列腺干細胞抗原（PSCA）-CAR-T細胞療法在mCRPC應用研究的“首個人體試驗”結果，表明PSCA-CAR-T細胞療法治療mCRPC是安全的，有望成為mCRPC患者治療新選擇。

這項單中心1期試驗共入組了14例患者，所有患者均有≥30%的腫瘤細胞表達PSCA（PSCA在前列腺癌中高表達）。研究人員設計了3個劑量隊列：

第一隊列（3例）：1億PSCA-CAR-T細胞，無淋巴清除

第二隊列（6例）：1億PSCA-CAR-T細胞+氟達拉濱/環磷酰胺淋巴清除；

第三隊列（5例）：1億PSCA-CAR-T細胞+減量的氟達拉濱/環磷酰胺淋巴清除；

主要研究終點為治療安全性和劑量限制性毒性（DLTs）。安全性方面，5例患者發生了1級或2級細胞因子釋放綜合征。文章表示，膀胱炎的發生可能是環磷酰胺淋巴清除的靶向/腫瘤外效應，第三隊列降低了環磷酰胺劑量后，未發生高級別的膀胱炎事件證實了這一點，且同時保持了CAR-T細胞的擴增。

第二隊列有2例患者發生劑量限制性毒性事件（非感染性膀胱炎），研究人員未觀察到第一隊列和第三隊列發生劑量限制性毒性事件。細胞因子釋放綜合征是CAR-T細胞治療后常見的不良反應，可能與免疫細胞向血液中大量快速釋放細胞因子有關。

在次要終點方面，PSCA-CAR-T細胞療法在三個隊列的中均有良好表現：

• CAR-T細胞擴增和持續至輸注后28天：CAR-T細胞擴增持續了12-17天，但第28天后未持續保持高水平，這也是當前CAR-T治療實體瘤面臨的共性挑戰。

   

• 疾病應答：三個隊列依次有1例、3例和3例患者前列腺特異性抗原（PSA）水平下降，14例患者中有4例患者PSA降幅＞30%。特別地，隊列2中有1例患者在輸注CAR-T細胞后的首個28天內，PSA降幅＞90%。

   

• 實體瘤反應評價標準（RECIST）的疾病控制率：三個隊列依次為0%、67%和60%。

   

• 存活率：三個隊列6個月生存率分別為33%、67%和40%。

下圖為第三隊列中一例表現出疾病穩定僅有骨病的患者，在初始輸注治療后6個月接受了第二次輸注（1億CAR-T細胞），之后患者癌痛有短暫緩解。

該研究第一作者兼通訊作者，來自希望之城醫療中心（City of Hope）的Tanya B. Dorff教授表示：“前列腺癌被認為是‘免疫沙漠’，因為其特殊的腫瘤微環境決定了免疫療法很難起效，我們需要探索更行之有效的治療方式。從研究結果來看，我們開發的PSCA-CAR-T細胞療法是安全有效的。”

總之，本次1期試驗結果證實了PSCA-CAR-T細胞療法的生物活性、臨床有效性，盡管膀胱癌的靶向毒性對預期CAR-T細胞劑量產生了一定影響，但在降低淋巴清除劑量后，毒性有所降低，且CAR-T細胞擴增并未受到影響。未來應探索多劑量的組合策略，以提高治療持久性，增加mCRPC患者的存活率。

當前，CAR-T細胞療法在前列腺癌領域取得了一定進展，據公開資料顯示，當前相關的活躍臨床試驗共有18項，主要集中在臨床早期，靶點以PSMA為主，絕大多數適應證為去勢抵抗性前列腺癌。讓我們共同期待更多CAR-T療法在前列腺癌取得突破，為患者帶來更多治療選擇。