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賴氨酸乙酰轉移酶（KAT）是一類能夠催化乙酰基從乙酰輔酶A上轉移到蛋白質底物賴氨酸ε-氨基上的酶，可以乙酰化組蛋白、HMG（高遷移率組）蛋白、轉錄因子和核受體等多種蛋白質的多個賴氨酸位點，其中組蛋白乙酰化是最典型的。因此，賴氨酸乙酰轉移酶（KATs）通常被稱為組蛋白乙酰轉移酶（HATs）。

賴氨酸乙酰化是一種可逆的、動態的翻譯后修飾過程，由KATs和去乙酰化酶(KDATs)共同調節，它是最常見的蛋白質翻譯后修飾（PTM）之一，影響數百種蛋白質，并調節許多重要的生物過程。

根據蛋白序列和結構同源性的不同，KATs主要分為4個不同的家族，即GNAT/PCAF（GCN5）家族、p300/CBP家族、MYST家族和SRC/ACTF家族。其中MYST蛋白家族最復雜，包括MOZ（KAT6A）、MOF（KAT8）、MORF（KAT6B）、TIP60（KAT5）和HBO1（KAT7）五個成員。MYST家族成員都含有高度保守的“MYST”結構域，其通常由HAT結構域、C2HC鋅指結構域和乙酰輔酶A結合位點組成。

KAT6A，又稱MYST3，是2004個氨基酸長的蛋白質，由一個雙PHD鋅指結構域、一個N端MYST結構域以及一個富含谷氨酸/天冬氨酸的區域和C端有富含絲氨酸/蛋氨酸的區域組成。

KAT6A及其類似物KAT6B通過MYST結構域與BRPF1/2/3相互作用，后者介導與ING5(或類似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚體復合體。該復合體的BRPF1和ING4/5亞基也是組蛋白修飾的讀本，可以乙酰化組蛋白H3尾部的賴氨酸殘基。組蛋白賴氨酸殘基H3K9和H3K23乙酰化需要KAT6A組蛋白乙酰轉移酶(HAT)，而在體內正常的H3K23乙酰化需要KAT6B，這些組蛋白修飾過程均與轉錄活性基因相關。

KAT6A在大腦、心臟、肝臟、皮膚等組織中表達，在分裂活躍的細胞中尤其豐富，如干細胞和癌細胞。研究發現，KAT6A基因的突變與許多發育障礙有關，如魯賓斯坦-泰必氏綜合癥和史密斯-馬杰尼斯綜合征。而且，KAT6A在多種類型的癌癥中被發現表達失調或異常，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌的擴增，以及急性髓系白血病（AML）中的致癌融合。

KAT6A在腫瘤進展的分子機制目前還不清楚。當前一些研究發現，在雌激素受體陽性（ER+）、KAT6A過表達的乳腺癌中，KAT6A通過與其啟動子結合來調節ERα的表達。在前列腺癌和舌鱗癌細胞中，KAT6B通過調節PI3K和AKT信號通路來促進腫瘤細胞增殖。

此外，研究還發現KAT6A是CD4+ T細胞體外增殖和Th1/Th17分化所必需的，其通過在CD4+ T細胞核內調節乙酰化蛋白（H3K9ac和H3K27ac）水平，維持多個糖酵解基因啟動子區域的乙酰化狀態，抑制KAT6A可抑制自身免疫中CD4+ T 細胞的效應功能。這意味著KAT6A有望成為治療自免疾病的潛在靶點。

隨著對KAT6A研究的深入，已有藥企開始關注KAT6A靶點，并研發出相關藥物，如PF-07248144和ISM5043。其中PF-07248144進展最快，已進入1期臨床。

PF-07248144是輝瑞與Oncology One聯合開發的一款選擇性、口服KAT6A/KAT6B抑制劑，被開發單藥，或聯合內分泌治療（氟維司群或來曲唑）、CDK4/6抑制劑palbociclib或CDK4抑制劑PF-07220060治療晚期或轉移性實體瘤。

2024 ASCO上公布的1期臨床試驗結果顯示：PF-07248144單藥或聯合氟維司群在CDK4/6抑制劑治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌中展現出良好的療效。具體數據為：PF-07248144單藥治療的ORR為11.4%，DoR為12.0個月，CBR為31.4%，中位PFS為3.3個月；PF-07248144+氟維司群治療組整體的ORR為30.2%，中位DoR為9.2個月，研究者評估的患者中位PFS為10.7個月，遠遠超過此前臨床研究中CDK4/6抑制劑經治患者后線使用氟維司群或其它治療方案的中位PFS（一般僅為1-2個月）。而且，基于ctDNA檢測基因突變狀態的分析顯示，PF-07248144+氟維司群聯合療法的效果并不受患者ESR1及PIK3CA/PTEN/AKT1基因突變狀態的影響，且聯合療法能顯著降低ESR1變異等位基因分數（VAF）水平。

安全性方面，PF-07248144表現良好，最常見的TRAEs主要是味覺障礙、中性粒細胞減少和貧血。試驗中，三級及以上TRAEs的發生率較高，其中單藥組為54.3%，聯合治療組為62.8%，但單藥組和聯合治療組分別只有1例和3例患者因此停藥。

ISM5043是由英矽智能人工智能平臺Pharma.AI輔助設計和開發的小分子抑制劑，旨在抑制KAT6活性，并在轉錄水平阻斷ERα表達，使其有潛力克服因ESR1突變帶來的內分泌療法耐藥問題。臨床前研究顯示：ISM5043在多個細胞系移植瘤模型（CDX）和人源異種移植模型（PDX）中均顯示出對KAT6A的強效抑制作用，表現出良好的療效和安全性。

2024年1月，美納里尼全資子公司Stemline Therapeutics與英矽智能達成一項授權許可協議，獲得后者KAT6靶向新型小分子抑制劑ISM5043的全球獨家開發和商業化權益，交易總金額預計可能超過5億美元。

Stemline Therapeutics引進ISM5043是為了加強ER+、HER-乳腺癌領域的布局，其開發的SERD艾拉司群已經獲批上市。ISM5043有望成為艾拉司群治療乳腺癌的最佳搭檔。

KAT6A是腫瘤藥研發領域的新靶點，目前相關藥物較少。在研藥物中輝瑞的PF-07248144進展最快，1期臨床已取得積極結果。我國藥企英矽智能在KAT6A抑制劑領域也有布局，其開發的ISM5043已順利出海。當前，KAT6A抑制劑適應癥主要針對ER+乳腺癌等實體瘤。但隨著對KAT6A研究的深入，發現KAT6A也有望成為自免疾病藥物研發的潛力靶點。