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經歷一波三折，禮來的阿爾茨海默?。ˋD）創新藥Kisunla（通用名donanemab）終于在7月初獲美國FDA批準上市，成為第二款上市的AD新藥。Kisunla與衛材/渤健的Leqembi（通用名lecanemab）跨越了AD新藥研發的“死亡之谷”，一定程度上證明淀粉樣蛋白假說有效性，使AD患者有望擁有更多治療選擇。但跨越研發“死亡谷”后，AD新藥還有眾多難關需要克服。

AD發病機制至今有待探索，目前主流假說包括β淀粉樣蛋白（Aβ）異常沉積、tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等。渤健的Aduhelm（通用名aducanumab）于2021年獲FDA加速批準，頭頂“首款AD療法”的光環，但其藥物真實益處、試驗設計的透明性和數據解釋的一致性均備受質疑，上市后爭議不斷，如今已撤市。

對于AD新藥研發，已有眾多藥企遭遇滑鐵盧。美國藥品研究與制造商協會（PhRMA）的報告顯示，1998-2017年，AD藥物研發成功率僅為2.7%。在Aduhelm獲批上市前，已經有4款治療AD的抗Aβ單抗在Ⅲ期研發階段折戟：輝瑞和強生的bapineuzumab、禮來的solanezumab、羅氏的crenezumab和羅氏的gantenerumab。

其他靶點的AD研發藥物失敗的例子也不少，如β-分泌酶1（BACE1）小分子抑制劑類藥物：默沙東的verubecestat、阿斯利康和禮來聯合開發的lanabecestat及強生的atabecestat均在Ⅲ期臨床試驗階段失敗。

但這些失意者也為后來的研發之路提供方向。bapineuzumab的研究使業界認識到抗Aβ單抗可以在患者中引起淀粉樣蛋白相關影像學異常；solanezumab的研究則使研究人員發現要對入組患者進行淀粉樣Aβ水平的檢測等。此外，抗Aβ單抗賽道的屢敗屢戰也讓業界認識到，這類產品可能更適合無癥狀但有AD風險的群體或早期AD患者。

如今，Leqembi與Kisunla的成功上市標志著繼膽堿酯酶抑制劑及NMDA受體拮抗劑之后，抗Aβ單抗步入治療AD的主流藥物隊列。

Kisunla的適用患者人群與Leqembi的適用患者人群幾乎相同，兩種藥物在開始治療前都需要通過PET成像確認患者腦組織中的β淀粉樣蛋白病理，并且都有淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）風險的黑框警告。ARIA異常可能表現為腦腫脹和腦出血。

盡管Leqembi已在2023年被FDA批準上市，占據一定先發優勢，但Kisunla在獲批前就被視作Leqembi的強勁對手。

作為首款在淀粉樣蛋白斑塊被清除后可以停止使用的藥物，Kisunla在給藥頻率和輸注時間方面具有明顯優勢：其使用方法是每4周進行1次持續0.5小時的靜脈輸注，而Leqembi則是每2周進行1次持續1小時的靜脈輸注。

在給藥劑量方面，不同于Leqembi，Kisunla的劑量不需要根據患者體重進行調整。

定價方面，禮來將Kisunla定價為695.65美元/瓶，一年的治療費用為3.2萬美元，而Leqembi在美國上市時的定價為2.65萬美元/年，但考慮到Kisunla在達到治療效果后可以不再進行治療，總體上講使用Kisunla應該更便宜。

在療效方面，根據各自被FDA批準上市的關鍵性臨床研究，兩者的區別不大。

但在安全性方面，與Leqembi相比，Kisunla的缺點是在淀粉樣蛋白相關影像異常方面的安全性較差。Leqembi的標簽要求在注射前進行4次腦部磁共振成像掃描，而Kisunla則需要5次。另外，在Kisunla的關鍵性臨床試驗中有3例與治療相關的死亡，而這種現象在Leqembi的關鍵性臨床試驗中未發生。

Leqembi與Kisunla上市，只是衛材/渤健和禮來在AD治療領域激烈競爭的其中一個戰場。今年6月，衛材和渤健宣布，其向FDA提交的Leqembi靜脈注射劑型的補充生物制品許可申請獲FDA受理。這個申請獲FDA批準后，患者在第1個月的治療起始階段仍需要每2周靜脈輸注1次，但在后續的維持治療階段每月靜脈輸注1次即可。FDA將其PDUFA日期定為2025年1月25日。

此外，衛材還向FDA遞交了第一個月起始階段后的維持階段每周皮下注射1次的Leqembi自動注射器的生物制劑許可申請，目前已被FDA給予快速通道指定，這樣FDA可對藥物申請的部分內容進行滾動審批。若成功獲批，患者可直接在家中給藥，且注射時間縮短。如此一來，Leqembi將挑戰禮來的Kisunla達到療效后可以停藥的給藥方案所帶來的市場優勢。

自然，禮來也積極應對市場挑戰，正努力推進在研抗Aβ單抗remternetug研發。較早的臨床研究提示，remternetug可能比Kisunla更有效地清除腦內斑塊。目前禮來正在開展將靜脈輸注的remternetug及皮下注射的remternetug與安慰劑對照比對的Ⅲ期臨床研究，以評估remternetug對于早期AD患者的安全性和療效。

筆者預計，此類產品對于有AD認知和功能下降風險，但尚無臨床癥狀人群的AD預防領域會有更為廣闊的市場。在此領域，禮來Kisunla的TRAILBLAZER-ALZ 3Ⅲ期臨床研究及衛材的AHEAD 3-45Ⅲ期臨床研究都正在進行中。

此外，tau蛋白磷酸化假說也是藥企研發AD新藥的指導理論之一，上述3家巨頭也在布局tau靶點AD新藥：衛材正在日本、美國及歐洲開展抗微管結合區tau抗體etalanetug針對顯性遺傳性阿爾茨海默?。―IAD）的Tau NexGenⅡ/Ⅲ期臨床研究；渤健啟動了針對AD的靶向tau的反義核苷酸療法BIIB080的Ⅱ期臨床研究以及開展O-GlcNACase（OGA）酶小分子抑制劑BIIB113的Ⅰ期臨床研究；禮來目前也正在開展OGA小分子抑制劑LY3372689用于AD治療的Ⅱ期臨床研究。

走通了研發路，只是漫漫長征第一步。從Leqembi上市至今仍困于可及性難題來看，Kisunla上市后要解決的問題并不少。

在今年6月舉行的2024年美國核醫學與分子影像學會年會（SNMMI）上，許多專家圍繞AD新藥進行討論。

梅奧診所的Mary Ellen Koran指出，即使在專業的失智中心，AD誤診率也超過25%。猶他大學放射學和影像科學系主任Satoshi Minoshima則進一步補充道，美國PET成像儀容量有限、放射科醫生和認知障礙專家短缺等客觀原因限制了此類AD新藥可及性。

Leqembi在美獲批已接近1年，但根據《紐約時報》對梅奧診所、麻省總醫院和加州大學舊金山分校醫學中心的神經科醫生進行的調研顯示，符合Leqembi治療條件的美國患者不到20%?；颊咝杞邮躊ET成像或腰椎穿刺檢查，且要進行MRI檢查，篩查其他腦部疾病等。由于擔心副作用，患者還被要求對APOE4基因變體進行基因檢測，擁有兩個APOE4基因變體的患者可能被拒之門外。此外，PET成像費用高昂，患者還需考慮醫保覆蓋問題。

雖道阻且長，所幸創新者已邁出持續前進的步伐。根據Market.us的數據，2023年全球AD治療藥物銷售額為55億美元，并將以18.8%的年復合增長率遞增，到2033年達到308億美元。期待更多創新者踏上征服AD之路。