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核藥賽道日漸火熱，諾華可謂是當之無愧的領頭羊。2018年，諾華的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）被FDA批準用于過表達生長抑素受體的胃腸胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤。2022年，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC患者中的獲批，更是治療用核藥的一個里程碑事件。Lutathera和Pluvicto的商業(yè)化成功，奠定了諾華在核藥賽道的領先地位。

近日，諾華為了進一步擴大其在Radioligand Therapy的布局，擴大與日本Peptidream公司的多肽發(fā)現(xiàn)合作，并收購了Mariana Oncology公司獲得其一系列核藥管線。接下來，筆者主要介紹一下這兩家公司的突出技術點，滿足好奇心，這兩家公司到底有什么被諾華看中。

Peptidream是一家位于日本的生物公司，成立于2006年，專注于開發(fā)和應用多肽藥物發(fā)現(xiàn)技術，其核心技術平臺為Proprietary Drug Discovery Platform System(PDPS) 。PDPS是基于體外mRNA展示技術，能夠生成高度多樣化的大環(huán)肽文庫，這些文庫可以針對幾乎任何感興趣的生物靶點進行篩選，快速(~1個月)并高成功率(>95%)發(fā)現(xiàn)命中分子，從而開發(fā)基于多肽、小分子或Peptide Drug Conjugates(PDC)的療法。

mRNA展示技術大概的技術路線如下，先構建大容量隨機DNA庫，在體外將其轉錄為mRNA，并在3’端連接嘌呤霉素。接著，在體外利用核糖體以mRNA-Linker-Puromycin為模板翻成mRNA-肽復合物，這是其核心步驟。Puromycin具有與酪氨酰-tRNA末端相似的結構，能夠進入核糖體A位點，其結構上的O-甲基酪氨酸與肽鏈C端氨基酸形成共價連接，從而將mRNA和生成的肽鏈連接起來。

此外，由于mRNA易降解，且RNA的二、三級結構會與靶點發(fā)生競爭性結合，產(chǎn)生干擾，因此需將mRNA逆轉錄cDNA。所有肽都用各自的 mRNA/CDA 標簽進行“條形碼”編碼。對得到的cDNA/mRNA-肽復合物庫進行篩選，并分離出可特異性結合目標靶點的cDNA/mRNA-肽復合物。最后，與噬菌體展示類似，mRNA展示技術也是通過DNA測序對特異性序列進行簡單的反推，也可以通過PCR和連續(xù)富集循環(huán)進行擴增。

除了mRNA展示技術的打底，Peptidream PDPS的核心競爭力還在于Flexizyme酶。PDPS除了在體外能夠無細胞的轉錄翻譯20種天然氨基酸之外，還能翻譯大量非天然氨基酸，大大擴展了庫的多樣性，這就歸功于Flexizyme酶。Flexizyme是一種體外進化的核酶，由共同創(chuàng)始人Hiroaki Suga發(fā)現(xiàn)。Flexizyme 酶能高效催化天然氨基酸和特殊氨基酸與tRNA 結合形成tRNA-氨基酸復合物，為翻譯做準備。

研究人員先使用Flexizyme連接非天然氨基酸與相應tRNA，并將其作為元件加入到翻譯系統(tǒng)中，從而獲得非天然多肽。Peptidream目前對外宣傳是能夠翻譯三千多種天然、非天然氨基酸，肽庫庫容可以做到Trillions數(shù)萬億條，多樣性十分可觀。

參考來源：

1、DOI: 10.1038/S41570-019-0159-2
2、https://www.peptidream.com/en/science/evolution/
3、https://www.peptidream.com/en/science/pdps/
4、https://www.marianaoncology.com/our-science/