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日前，Intellia Therapeutics公布其CRISPR/Cas9基因編輯療法NTLA-2001的最新臨床數(shù)據(jù)。三位先前在1期劑量遞增研究中接受最低劑量NTLA-2001治療的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）淀粉樣變性患者，在接受后續(xù)55 mg NTLA-2001治療后，其血清轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）蛋白水平中位減少90%。根據(jù)新聞稿，這是首次臨床數(shù)據(jù)顯示體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯療法可有效重復(fù)給藥，成功完成臨床概念驗(yàn)證。

在1期試驗(yàn)中，三名初始患者在劑量遞增階段接受了0.1 mg/kg劑量的NTLA-2001，在第28天其血清TTR中位減少了52%。如預(yù)期，0.1 mg/kg劑量導(dǎo)致的血清TTR減少低于目標(biāo)水平。所有三名患者在完成試驗(yàn)方案預(yù)定的兩年觀察期后，均接受了55 mg NTLA-2001的治療。患者在接受后續(xù)治療28天后達(dá)到目標(biāo)藥效作用，其血清TTR中位減少了90%。與原始基線水平相較，患者的血清TTR中位減少達(dá)95%。

在接受后續(xù)劑量后，所有患者對(duì)NTLA-2001的耐受性良好。三名患者中的一名在接受55 mg劑量時(shí)發(fā)生輕微的輸液相關(guān)反應(yīng)。NTLA-2001再給藥的安全性和藥效學(xué)與單次55 mg劑量的結(jié)果一致。此外，最早接受治療的患者已進(jìn)行超過三年的隨訪，持續(xù)觀察到良好的安全性和耐受性。  

NTLA-2001目前正在評(píng)估用于患有心肌病型ATTR淀粉樣變性（ATTR-CM）或遺傳性ATTR淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTRv-PN）的患者。檢視該療法用以治療ATTR-CM患者的MAGNITUDE臨床3期試驗(yàn)正在招募患者，Intellia也正在規(guī)劃該療法用以治療ATTRv-PN患者的3期試驗(yàn)，55 mg被選定為兩項(xiàng)3期試驗(yàn)的使用劑量。

Intellia強(qiáng)調(diào)，雖然NTLA-2001用于ATTR淀粉樣變性治療并不需要進(jìn)行再給藥，但再給藥選項(xiàng)可能成為Intellia基于非病毒LNP遞送平臺(tái)在未來療法中達(dá)到目標(biāo)療效的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)。

CRISPR療法在肝臟中的編輯率一般較高，這是因?yàn)橛糜谶f送CRISPR基因編輯系統(tǒng)的脂質(zhì)納米顆粒自然聚集在肝臟，然而將足夠多的治療劑量遞送至骨髓、大腦、肺部、肌肉和其他器官仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。即使有針對(duì)這些器官設(shè)計(jì)的新型納米顆粒，一次性治療可能仍不足以治療某些疾病。雖然體內(nèi)基因療法重復(fù)給藥的可行性取決于多項(xiàng)因素，包含編輯系統(tǒng)與遞送方式的設(shè)計(jì)等，但這項(xiàng)臨床概念驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí)了基因編輯療法的重復(fù)給藥并非完全不可行，這對(duì)于該領(lǐng)域后續(xù)的發(fā)展具有重要意義。