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6月22日，美國FDA網(wǎng)站顯示，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的重磅KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）再獲加速批準，與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合使用，治療經(jīng)美國FDA批準的檢測確定為KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）成年患者，這些患者之前曾接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療。

該申請的遞交主要是基于KRYSTAL-1研究的結(jié)果，這是一項多隊列試驗，評估了Krazati作為單藥或與其他抗癌療法聯(lián)合，用以治療攜帶KRAS G12C突變晚期實體瘤患者的療效與安全性。試驗的主要終點是客觀緩解率，次要終點包括緩解持續(xù)時間、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

在2024年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會中所公布的數(shù)據(jù)顯示，帶有KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性CRC患者中，客觀緩解率為34%，中位PFS為6.9個月（95% CI：5.7-7.4），中位OS為15.9個月（95% CI：11.8-18.8）。中位緩解持續(xù)時間為5.8個月。85%的患者病情得到控制。

Krazati聯(lián)合西妥昔單抗的安全性是可控的，與之前的報告一致，也與每種藥物已知的安全性一致。

Krazati是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計具有持久的靶點抑制能力。Krazati具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，并在2022年12月獲FDA加速批準上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細胞肺癌（NSCLC）患者。Krazati最初由Mirati Therapeutics所開發(fā)，去年10月百時美施貴寶以48億美元款項收購Mirati，同時囊獲此款療法。再鼎醫(yī)藥則擁有Krazati在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨家商業(yè)權(quán)利。

百時美施貴寶在近日宣布Krazati用于治療帶有KRAS G12C突變NSCLC患者的關(guān)鍵3期驗證試驗KRYSTAL-12達到PFS的主要終點。與化療相比，Krazati將疾病進展或死亡風險降低42%（HR=0.58，95% CI：0.45-0.76；P<0.0001），Krazati組的中位PFS為5.5個月，而化療組為3.8個月。此外，盲法獨立中心審評所評估的客觀緩解率也顯著高于化療組（32%比9%；P<0.0001）。沒有觀察到Krazati有新的安全信號，安全數(shù)據(jù)與已知的安全概況一致。

除了已獲批的Krazati與Lumakras（sotorasib），目前產(chǎn)業(yè)界還有多項KRAS靶向療法處于臨床試驗階段。其中較受人矚目的有羅氏（Roche）所研發(fā)的KRAS G12C抑制劑divarasib。該療法在1期臨床試驗中，分別在NSCLC與CRC患者中達到53.4%與29.1%的確認緩解，為潛在“best-in-class”藥物。

此外，默沙東（MSD）在今年4月宣布已啟動一項3期臨床試驗，旨在檢視其在研口服選擇性KRAS G12C共價抑制劑MK-1084，與重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，一線治療攜帶KRAS G12C突變且高度表達PD-L1的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

去年，加科思藥業(yè)公布了KRAS G12C抑制劑格來雷塞（glecirasib）與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用，一線治療NSCLC患者的臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，格來雷塞/JAB-3312組合達到65.5%的客觀緩解率。

今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推動BBO-8520的臨床進展。這是一款可與KRAS G12C突變體的激活構(gòu)象和失活構(gòu)象結(jié)合的抑制劑，目前正在1期臨床試驗中用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者。該公司旗下的一款泛KRAS抑制劑BBO-11818，則可靶向多種KRAS G12X突變體的激活和失活狀態(tài)，預計在2025年初遞交IND申請。