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Madrigal Pharmaceuticals今天在歐洲肝病學會（EASL）年會當中公布其藥品Rezdiffra（resmetirom）在臨床3期試驗MAESTRO-NASH用于治療非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）成人患者的最新分析結果。數據顯示，91%接受Rezdiffra治療3年的患者，其肝硬化程度持久改善或穩定。 

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式，是導致肝臟相關死亡的主要原因，對全球衛生系統造成日益加重的負擔。此外，NASH患者，特別是那些具有更多代謝風險因素（高血壓、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的風險增加，發病率和死亡率也相應提高。一旦NASH發展為顯著的肝纖維化（F2和F3階段），患者產生不良肝損傷結果的風險急劇上升。

之前公布的MAESTRO-NASH試驗結果顯示，Rezdiffra實現NASH患者肝纖維化改善和NASH緩解的主要終點，80%接受100毫克Rezdiffra治療患者的纖維化得到改善或穩定，這次公布的最新分析顯示： 

基于人工智能的活檢數據分析表明，Rezdiffra可能改善可預測失代償性肝硬化進展的關鍵纖維化特征

該分析中所使用的人工智能驅動的纖維化評估方法為qFibrosis（Histoindex），該方法基于包含960個NASH案例的SteatoSITE數據庫所建立，并已在NASH肝活檢中確定了30種特定的纖維化特征，這些特征可能可以預測肝硬化和失代償性肝硬化的進展。

對MAESTRO-NASH數據的qFibrosis評分分析顯示，Rezdiffra治療使得患者肝纖維化顯著改善。與安慰劑組相比，患者的纖維化進展較緩慢，此與病理學家評分結果相似。此外，在第52周，與安慰劑組相比，接受Rezdiffra治療患者的肝纖維化關鍵特征較基線有所減少，其中以肝纖維化3級（F3）患者的減少最為明顯。

多項非侵入性測試數據證明Rezdiffra的治療效果持久達三年

MAESTRO-NASH試驗的非侵入性測試包含振動控制瞬時彈性成像（VCTE）、控制衰減參數（CAP）、磁共振成像-質子密度脂肪分數（MRI-PDFF），分別用以評估患者的肝硬度、肝臟脂肪與肝臟甘油三酯含量變化。 

VCTE分析顯示，接受兩種劑量Rezdiffra（80 mg、100 mg）治療患者的肝硬化程度呈現持久應答長達3年。在第3年，91%接受Rezdiffra治療患者的肝硬化程度有所改善或穩定。此外，Rezdiffra組患者在3年中其CAP數值也隨著時間推移保持穩定改善。值得一提的是，接受Rezdiffra治療患者CAP和MRI-PDFF的改善，能夠預測患者的肝纖維化改善和達成組織學上NASH緩解。

Rezdiffra改善NASH患者的健康相關生活質量

到第24周和第52周，接受兩種劑量Rezdiffra治療的患者在慢性肝病問卷-NASH擔憂領域（Worry domain）中的健康相關生活質量（HRQL）評分均有所改善。第52周，接受Rezdiffra治療且纖維化獲改善或NASH得到緩解的患者，在多個HRQL評分中均有所改善，包括擔憂、健康困擾和恥辱感。與安慰劑組相較，經活檢證實對藥物應答的Rezdiffra組患者，其HRQL評分有所改善。其中，與基線肝纖維化為1B或2級的患者相比，肝纖維化3級患者的HRQL改善程度為相似或更明顯。 

Rezdiffra改善代謝功能障礙和酒精性肝病（MetALD）患者的肝纖維化并緩解脂肪性肝炎

針對Rezdiffra在MetALD患者中作用的首次分析包含了來自MAESTRO-NASH試驗中的75位患者，這些NASH患者具有大量飲酒史。MetALD亞群中接受Rezdiffra治療患者的纖維化改善和脂肪肝消退速率，與試驗總體患者和酒精攝入量較低的NASH患者中所觀察到的積極結果相似。在MetALD組中，分別有88%與81%接受100 mg、80 mg Rezdiffra治療患者的MRI-PDFF較基線下降≥30%，而此數值在安慰劑組僅為14%。 

Rezdiffra是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動劑，旨在靶向NASH的關鍵基礎病因。甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體，在肝功能中發揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數。Rezdiffra具有高選擇性，能夠避免激活介導肝臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝臟部位被特異性攝取。之前的試驗證實Rezdiffra的安全性，即對THR-α受體無活性，對骨骼或心臟參數無影響，同時不影響甲狀腺激素通路的其它激素。該療法曾獲美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療NASH。今年3月，美國FDA加速批準Rezdiffra聯合飲食和運動管理，治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的NASH成人患者。根據新聞稿，這是獲得FDA批準的首款NASH療法，標志著該領域的一項重要里程碑。