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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。歐洲藥品管理局（EMA）建議授予輝瑞（Pfizer）所開發用于治療血友病B的一次性基因療法Durveqtix有條件上市許可。百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）CD19靶向CAR-T細胞療法Breyanzi治療大B細胞淋巴瘤，在一項關鍵性3期臨床試驗中使74%的患者獲得了完全緩解（CR）。多款治療實體瘤的CAR-T細胞療法臨床數據亮眼，疾病控制率（DCR）超90%。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

◇ 5月31日，EMA建議授予輝瑞所開發的一次性基因療法Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有條件上市許可，用于治療重度和中重度血友病B成人患者，這些患者體內無凝血因子IX（FIX）抑制劑，且沒有檢測到針對腺相關病毒血清型Rh74變異體（AAVRh74var）的抗體。 

此次批準主要是基于一項開放標簽臨床3期試驗的結果。與標準治療相比，Durveqtix顯著降低了患者的出血頻率。Durveqtix組患者的年化出血率（ABR）為1.44，接受預防性療法患者的ABR為4.50。此外，60%的Durveqtix組患者在個體觀察期間（范圍：2-4年）保持無出血事件，此數值在導入期接受常規預防治療的患者中僅為29%。患者在接受Durveqtix治療后，使得預防性FIX的消耗量降低了92.4%。

Durveqtix是一種新型的基因療法，含有生物工程化的腺相關病毒衣殼和編碼高活性FIX變體的轉基因。對于血友病B患者來說，一年可能需要進行超過一百次以上的靜脈輸注FIX。Durveqtix的目標是使他們能通過一次性治療產生自體的FIX蛋白，從而無需定期靜脈輸注FIX。輝瑞于2014年12月以2000萬美元預付款從Spark Therapeutics獲得該療法。加拿大衛生部（Health Canada）于今年1月批準該療法上市，美國FDA則在今年4月批準此基因療法，商品名為Beqvez。 

◇ 百時美施貴寶公布了其CD19靶向CAR-T細胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）治療接受初始治療12個月內復發的大B細胞淋巴瘤成人患者的3期臨床試驗TRANSFORM的最新研究數據。分析顯示，在中位隨訪33.9個月期間，Breyanzi顯示出持續顯著的臨床益處。與標準療法（SoC）相比，無事件生存期（EFS）的主要終點以及無進展生存期（PFS）、總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）的次要終點持續改善。Breyanzi組的ORR達87%，其中74%的患者獲得CR，而SoC組的ORR為49%，CR率為43%。 

Breyanzi是一種靶向CD19抗原的自體CAR-T細胞療法，于2021年2月獲美國FDA批準，用于治療接受過兩種或以上系統治療的復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。這款療法的獨特之處在于CAR-T療法中CD8陽性和CD4陽性T細胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用。

◇ Ultragenyx Pharmaceutical公布了3期臨床試驗GlucoGene的積極頂線結果，該研究評估了在研基因療法DTX401治療8歲及以上Ia型糖原儲積病（GSDIa）患者的療效和安全性。這項研究達到主要終點，與安慰劑相比，在第48周，DTX401治療顯著且具有臨床意義地減少了患者每日的玉米淀粉攝入量。 

DTX401是一種在研AAV8基因療法，目的是在天然啟動子的控制下穩定表達具有活性的G6Pase-α，從而使接受治療的肝細胞能夠響應調節葡萄糖的正常激素信號，包括胰島素、胰高血糖素和皮質醇。DTX401通過單次靜脈輸注給藥，已在臨床前研究中顯示出改善G6Pase-α活性和減少肝糖原水平的效果，后者是疾病進展的已知生物標志物。DTX401已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格、再生醫學先進療法（RMAT）認定和快速通道資格。

◇ 阿斯利康（AstraZeneca）公布其GPC3靶向CAR-T療法C-CAR031的最新臨床試驗結果。研究表明，超過90%的GPC3陽性晚期肝細胞癌（HCC）患者的腫瘤縮小，其中接受最高劑量C-CAR031治療患者的ORR高達75%，且該療法的安全性可控。阿斯利康的早期腫瘤學開發負責人Matt Hellmann博士在接受行業媒體STAT采訪時表示：“這是首個在肝癌治療上顯示具療效的CAR-T療法。這也是GPC3靶點的首次臨床驗證。” 

GPC3是一種在肝癌中過表達的表面抗原，該蛋白在健康組織中幾乎不存在。C-CAR031是一種GPC3靶向的自體CAR-T療法，這款CAR-T療法同時“裝備”了TGFβ以抵抗免疫抑制微環境，以增強其效力。 

◇ Intellia Therapeutics公司宣布了其用于治療遺傳性血管水腫（HAE）的在研療法NTLA-2002的1期臨床試驗的長期數據。中位隨訪時間為20.1個月時，單次NTLA-2002治療讓患者的月均疾病發作率平均減少了98%，中度至重度發作平均減少了99%。在測試的每個劑量水平上，HAE發作率均顯著減少。單次輸注后，患者最長的無發作期超過26個月，并且仍在持續。此外，100%接受NTLA-2002治療的患者在停止其他預防性治療后無需再進行預防性治療。

NTLA-2002是一種體內CRISPR基因編輯候選療法，通過脂質納米顆粒（LNP）以mRNA形式遞送CRISPR-Cas9基因編輯系統，靶向敲除血漿前激肽釋放酶基因（KLKB1），以永久性降低血漿中激肽釋放酶活性，從而防止遺傳性血管水腫的發作。

◇ 傳奇生物首次公布了西達基奧侖賽（Carvykti）針對多發性骨髓瘤患者的2期研究CARTITUDE-2隊列D的結果。數據顯示，在前線治療自體干細胞移植后未達到CR的患者在單次輸注西達基奧侖賽聯合或不聯合來那度胺維持治療后，可獲得深度持久的緩解，ORR達94%，16例患者均達到CR或更好。在15例微小殘留病（MRD）可評估的患者中，80%的患者達到10-5 MRD陰性。 

西達基奧侖賽是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法。該療法的CAR蛋白具有兩種靶向BCMA單域抗體，對表達BCMA的細胞具有高親和力，在與表達BCMA的細胞結合后，CAR可促進T細胞活化、擴增，繼而清除靶細胞。 

◇ 易慕峰生物公布了其靶向EpCAM的CAR-T細胞療法IMC001治療晚期胃癌的最新臨床研究數據。11例接受了IMC001治療的患者中有10人的療效可評估。數據顯示，DCR為90%，低劑量組中有1例患者（占1/3，33.3%）和中等劑量組中有2例患者（占2/5，40%）實現了PR。中等劑量組中有3/5的患者在研究截止時已存活超過10個月，其中有1例患者在第24周時確認達到了PR，并在第27周進行了根治性胃切除手術，至截止日期已存活超過22個月。 

◇ 科濟藥業公布了其靶向Claudin18.2的自體CAR-T細胞候選產品CT041（satricabtagene autoleucel，satri-cel）治療Claudin18.2陽性晚期消化系統腫瘤的1期臨床試驗的最終結果。截至2024年1月26日的數據，中位隨訪時間為32.4個月，98例患者接受了CT041輸注。其中51例存在靶病灶的胃癌/食管胃結合部腺癌患者中，ORR和DCR分別為54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位緩解持續時間為6.4個月。在所有胃癌/食管胃結合部腺癌患者（n=59）中，中位PFS為5.8個月，中位總生存期為9.0個月，12個月的生存率為37.3%。