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今天，輝瑞（Pfizer）在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布3期CROWN研究的長期隨訪結果。這項研究旨在評估第三代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑博瑞納（洛拉替尼，lorlatinib，英文商品名：Lobrena）在既往未經治療的ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效與安全性。分析顯示，與第一代ALK抑制劑相比，使用洛拉替尼治療患者的疾病進展或死亡風險持續降低81%，腦轉移進展風險降低94%。

肺癌是世界上導致癌癥死亡的首要原因之一。肺癌主要分為小細胞肺癌和NSCLC兩種。NSCLC是最常見的肺癌種類，大約占肺癌患者總數的80-85%，ALK陽性腫瘤發生在約3-5%的NSCLC病例中。由于患者基數龐大，ALK陽性NSCLC雖然占比不高，但每年新發病例數仍不容忽視。雖然很多ALK陽性轉移性NSCLC患者對最初的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法產生應答，但是他們的腫瘤通常會再度惡化。對于那些接受過第二代ALK TKI治療，但是疾病繼續惡化的患者來說，他們的治療選擇非常有限。此外，有約25-40%的ALK陽性晚期NSCLC患者在初診時已發生腦轉移，面臨生存期與生存質量的雙重挑戰。 

CROWN研究是一項隨機、開放標簽、平行雙臂3期試驗。在研究中，296例既往未接受過治療的ALK陽性晚期NSCLC患者按1:1的比例隨機接受洛拉替尼單藥（n=149）或第一代ALK抑制劑Xalkori（crizotinib，克唑替尼）單藥（n=147）治療。

中位隨訪時間為5年時，根據研究者的評估，洛拉替尼組患者的中位無進展生存期（PFS）仍未達到。其觀察到的風險比（HR）為0.19（95% CI：0.13-0.27）。即與第一代ALK抑制劑相比，洛拉替尼將患者的疾病進展或死亡風險降低了81%。此外，洛拉替尼治療組中有60%的患者五年后仍未見疾病進展或死亡（95% CI：51-68），而對照組僅有8%（3-14）。這些數據也已同步發布在Journal of Clinical Oncology期刊上。

此次更新分析顯示，洛拉替尼將患者顱內（IC）疾病進展風險降低94%（HR=0.06，95% CI：0.03-0.12）。洛拉替尼治療組的中位顱內進展時間尚未達到（95% CI：NR-NR），而第一代ALK抑制劑治療組的這一數據為16.4個月（12.7-21.9）。在基線無腦轉移的患者中，接受洛拉替尼治療的114名患者中僅有4人在治療最初的16個月內出現腦轉移，而接受第一代ALK抑制劑治療的109名患者中有39人出現這一情況。

截至分析時，CROWN研究中洛拉替尼治療組仍有50%的患者在繼續接受治療，而第一代ALK抑制劑治療組僅有5%的患者繼續接受治療。五年隨訪數據顯示，第三代ALK抑制劑洛拉替尼與第一代ALK抑制劑在安全性上與既往研究結果一致，未見新的安全性事件。在這項分析中，接受洛拉替尼治療患者報告的最常見（≥20%）不良事件（AE）與2020年CROWN研究分析一致，包括水腫、體重增加、周圍神經病變、認知影響、情緒影響、腹瀉、呼吸困難、關節痛、高血壓、頭痛、咳嗽、發熱、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。 

洛拉替尼是輝瑞開發的一種酪氨酸激酶抑制劑，它在攜帶ALK重排的臨床前肺癌模型中顯示出高度活性。該藥能夠抑制對其它ALK抑制劑耐藥的ALK基因突變，并可穿過血腦屏障，治療腦轉移瘤。洛拉替尼曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定、優先審評資格，并在2018年獲FDA加速批準治療經治的ALK陽性轉移性NSCLC，并在2021年獲批一線治療ALK陽性NSCLC。2022年4月，該療法也獲得中國國家藥監局（NMPA）批準用于治療ALK陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者。 

值得一提的是，崔景榮（J. Jean Cui）博士所帶領的團隊主導開發洛拉替尼與克唑替尼這兩款精準抗腫瘤藥物。克唑替尼于2011年獲美國FDA批準上市，治療帶有ALK突變的NSCLC；洛拉替尼于2018年獲FDA批準上市，用于治療ALK陽性轉移性NSCLC。此外，崔景榮博士也是腫瘤藥物TPX-0005、TPX-0022、TPX-0046和TPX-0131的主要發明者。崔博士是精準抗癌療法公司Turning Point Therapeutics的科學創始人，該公司創立于2013年并在2019年完成IPO上市。2022年6月百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）斥資超40億美元收購該公司。

崔博士還在2020年6月與生物科技行業資深人士李一山（Y. Peter Li）博士共同創立BlossomHill公司，并擔任該公司的總裁兼首席執行官。BlossomHill是一家旨在開發能夠解決多種耐藥機制新化學實體的小分子藥物研發公司。今年2月，該公司宣布完成1億美元的B輪融資，使該公司籌集的資金總額達到了1.73億美元。BlossomHill將使用這些資金推進其多個內部發現和開發項目進入臨床開發階段，這些項目針對多種具有高度醫療需求的癌癥和自身免疫性疾病。 

除了洛拉替尼，用以治療ALK陽性NSCLC的藥物還包括由羅氏（Roche）所開發、在上個月甫獲FDA批準的Alecensa（alectinib）。新聞稿指出，Alecensa是首個獲批用于治療經手術切除腫瘤的早期ALK陽性NSCLC患者的ALK抑制劑。此外，Nuvalent所開發具有腦部滲透性的潛在“best-in-class”ALK選擇性抑制劑NVL-655在今年5月獲得美國FDA授予突破性療法認定。之前公布的試驗結果顯示，腫瘤帶有任何ALK耐藥突變患者在接受每日一次的NVL-655治療后，患者的客觀緩解率（ORR）達54%（n=15/28），其中腫瘤帶有常見ALK耐藥突變G1202R患者的ORR高達71%（n=12/17）。