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默沙東（MSD）今天宣布其重磅PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）于3期臨床試驗KEYNOTE-522中獲得積極結(jié)果。在該試驗中Keytruda聯(lián)合化療作為術(shù)前新輔助療法并同時作為術(shù)后單藥輔助療法，用于治療高危早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者。分析顯示，該試驗達(dá)成總生存期（OS）終點(diǎn)。根據(jù)新聞稿，與化療新輔助療法相比，Keytruda是首個作為新輔助組合療法與單藥輔助療法，在統(tǒng)計上顯著改善這類患者群體OS的免疫治療方案。

KEYNOTE-522是一項多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗，共入組了1174例患者?；颊咝g(shù)前以2：1的比例被隨機(jī)分配接受Keytruda+化療或安慰劑+化療治療。手術(shù)后，患者接受Keytruda或安慰劑輔助療法。該研究主要終點(diǎn)為手術(shù)時病理學(xué)完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS。

在由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會進(jìn)行的預(yù)定中期分析中，與術(shù)前化療相比，Keytruda在OS方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上顯著且具有臨床意義的改善。Keytruda的安全性與之前報告的研究結(jié)果一致；未觀察到新的安全信號。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布并遞交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

默沙東這次所公布的OS積極結(jié)果是建立于其之前所公布的EFS與pCR主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)之上。之前的分析結(jié)果顯示，在64.8%的Keytruda+化療組患者（n=260/401）中觀察到pCR，較化療+安慰劑組（n=103/201）的51.2%增加了13.6%（p=0.00055）。在中位隨訪39個月后，試驗達(dá)到EFS的另一主要終點(diǎn)，與對照組相比，Keytruda將事件或死亡風(fēng)險降低了37%（HR=0.63，95% CI：0.48-0.82，p<0.001）。共有15.7%（n=123/784）接受Keytruda方案治療的患者發(fā)生了EFS事件，此數(shù)值在對照組為23.8%（n=93/390）。Keytruda組估計的3年EFS率為84.5%（95% CI：81.7-86.9），而對照組為76.8%（95% CI：72.2-80.7）。此分析詳細(xì)結(jié)果發(fā)布在著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。 

值得一提的是，去年12月一項發(fā)表在JAMA Network Open上的研究顯示，與KEYNOTE-522研究中的總體人群相比，術(shù)前化療聯(lián)合Keytruda+術(shù)后Keytruda單藥方案能更大幅度地提高亞洲患者的EFS，Keytruda+化療組患者3年EFS率為91.2%（95% CI：85.0-94.9），而安慰劑+化療組患者的3年EFS率為77.2%（95% CI：66.3-85.0）。

KEYNOTE-522是默沙東第四項檢視Keytruda是否對早期癌癥患者具OS益處的研究。此前的三項研究包括針對宮頸癌的KEYNOTE-A18、非小細(xì)胞肺癌的KEYNOTE-671以及腎細(xì)胞癌的KEYNOTE-564。 

除了在早期高危TNBC患者中展現(xiàn)OS益處外，Keytruda也顯示可改善PD-L1高表達(dá)晚期TNBC患者的OS。之前所公布的KEYNOTE-355臨床3期試驗數(shù)據(jù)顯示，在腫瘤表達(dá)PD-L1且聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）為10或以上的晚期TNBC患者中，接受Keytruda與化療聯(lián)合治療病患的中位OS為23.0個月，而安慰劑與化療組患者的中位OS為16.1個月（HR：0.73，95% CI：0.55-0.95，雙尾p=0.0185）。 

針對TNBC，Keytruda目前有兩項獲美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：（1）與化療聯(lián)合作為新輔助療法，用于治療高危早期TNBC患者，術(shù)后患者繼續(xù)接受Keytruda單藥輔助療法。（2）與化療聯(lián)合用于治療局部復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的檢測方法確定其腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥10）。

TNBC是一種侵襲性乳腺癌類型，在10-15%的乳腺癌患者中出現(xiàn)，患者確診后前五年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。由于不表達(dá)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、或人表皮生長因子受體2（HER2），患者無法接受靶向這些受體的靶向療法的治療，治療選擇有限。

Keytruda通過增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)幫助監(jiān)測和對抗腫瘤細(xì)胞的能力發(fā)揮作用。作為一種人源化單克隆抗體，它可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞。默沙東目前有超過1700項試驗項目在各種癌癥和治療環(huán)境中研究Keytruda的療效與安全性。

參考資料：

[1] Merck Announces Phase 3 KEYNOTE-522 Trial Met its Overall Survival (OS) Endpoint in Patients With High-Risk Early-Stage Triple Negative Breast Cancer (TNBC). Retrieved May 28, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240528354394/en
[2] Schmid et al., (2022). Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2112651
[3] Masato Takahashi et al., Pembrolizumab Plus Chemotherapy Followed by Pembrolizumab in Patients With Early Triple-Negative Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open (2023). DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.42107