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DURECT公司今天宣布，美國(guó)FDA授予其在研療法larsucosterol突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療重度酒精性肝炎（AH）患者。DURECT正在計(jì)劃啟動(dòng)注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)以確認(rèn)larsucosterol的有效性和安全性。

這次BTD的授予主要是基于AHFIRM臨床2b期試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)。AHFIRM是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心研究。該試驗(yàn)旨在評(píng)估larsucosterol用以治療嚴(yán)重酒精性肝炎（AH）患者的安全性和有效性。該研究共招募307例患者，包括每組約100例患者的三個(gè)隊(duì)列：（1）安慰劑，包括使用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC），由研究人員酌情決定是否使用甲基潑尼松龍膠囊；（2）30毫克larsucosterol；（3）90毫克larsucosterol。

去年11月公布的結(jié)果顯示，針對(duì)美國(guó)患者（占76%）分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種劑量的larsucosterol均顯示可明顯降低患者的死亡率。與SOC相比，30毫克組患者的90天死亡率降低57%（p=0.014），90毫克組患者的90天死亡率降低58%（p=0.008）。

Larsucosterol展現(xiàn)良好的安全性與耐受性。與SOC相比，larsucosterol組因治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE）較少。

Larsucosterol是一種內(nèi)源性的硫酸化氧固醇，也是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑。DNA高甲基化是表觀遺傳失調(diào)的一個(gè)例子，它會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄組重編程和細(xì)胞功能障礙，并且已在許多急性（例如AH）和慢性疾?。ɡ绱x功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）中觀察到。Larsucosterol為一款DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT3a和3b）抑制劑，可通過(guò)抑制DNA甲基化，調(diào)節(jié)與應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞死亡和存活以及脂質(zhì)生物合成相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路中基因的表達(dá)。這可能最終導(dǎo)致細(xì)胞存活率提高、炎癥減少和脂毒性降低。

參考資料：

[1] DURECT Corporation Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Larsucosterol in Alcohol-Associated Hepatitis. Retrieved May 21, 2024 from https://www.durect.com/2024/05/durect-corporation-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-for-larsucosterol-in-alcohol-associated-hepatitis/

[2] DURECT Corporation Announces Topline Results from Phase 2b AHFIRM Trial of Larsucosterol in Alcohol-Associated Hepatitis with Promising Effect on Mortality. Retrieved May 21, 2024 from https://www.durect.com/2023/11/durect-corporation-announces-topline-results-from-phase-2b-ahfirm-trial-of-larsucosterol-in-alcohol-associated-hepatitis-with-promising-effect-on-mortality/