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    6月27日，MannKind公司生產的吸入式人胰島素產品Afrezza獲FDA批準上市，用于成人I型或II型糖尿病。作為快速起效的吸入型胰島素，Afrezza因為突破了傳統給藥途徑獲得了許多的掌聲：如果胰島素市場真的可以從注射劑全面轉向吸入劑這樣的劑型，對于消費者而言確實是一大福音。

    當然，前提是需要和現有的胰島素產品一樣安全和有效——也正是因為這個原因，不少投資者對此卻持觀望態度，前車之鑒是，2006年輝瑞斥資28億美元推出的同類產品Exubera上市僅一年就迅速退市。

    Afrezza會給MannKind帶來好運嗎？

    作為一種吸入式胰島素，患者可以在餐前或開始進餐后20分鐘內使用Afrezza。然而，該藥物無法替代長效胰島素，這意味著1型糖尿病患者必須聯用Afrezza以及長效胰島素。另外，Afrezza也不被推薦用于治療糖尿病酮癥酸中毒，也不推薦在吸煙或患有慢性肺病患者中使用。

    對于已經投入18億美金和數年時間（一說總計23億美元，其中創始人Mann博士自己掏了9億美元）的MannKind來說，盡管推廣對象被嚴格限定，能夠獲批仍然算得上是好消息：2010年和2011年，公司曾兩次申報該產品，但也曾兩次被拒。

    FDA藥品評價與研究中心內分泌與代謝產品部門主任Jean-MarcGuettier博士解釋了獲批的原因，“Afrezza獲批拓展了餐時胰島素治療患者的給藥方法”。

    據悉，Afrezza有效性和安全性研究共涉及3017例患者，包括1026例1型糖尿病患者和1991例2型糖尿病患者。Afrezza治療24周后，兩組患者糖化血紅蛋白A1c水平下降了0.4個百分點。在1型糖尿病患者中，Afrezza組糖化血紅蛋白A1c下降幅度低于門冬胰島素組，但在同時服用口服降血糖藥物的2型糖尿病患者中，Afrezza降糖療效顯著優于安慰劑。同時，其引起的低血糖、咳嗽、咽喉痛或咽部刺激癥狀等不良反應也在臨床試驗期間逐漸暴露出來，其中，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中Afrezza有可能誘發急性支氣管痙攣。

    在2014年4月召開的FDA顧問小組會議上，Afrezza以13票贊成1投票反對的成績獲批用于1型糖尿病治療，以14票全票通過Afrezza用于2型糖尿病治療。當然前提是，FDA建議在Afrezza包裝盒上附有警告標識，以及開展Afrezza的風險評估及管控計劃，旨在通知醫務人員該藥物的急性支氣管痙攣風險。

    同時，FDA也為該產品的設立了相當高的上市后臨床研究門檻，包括一項臨床試驗，在兒科患者中評估Afrezza藥代動力學、安全性和有效性；一項臨床試驗，評估Afrezza肺部腫瘤的潛在風險，并同時評估Afrezza心血管疾病風險，以及其對肺功能的長期影響；進行兩項藥代動力學–藥效動力學正常血糖鉗夾臨床試驗，一項描述Afrezza劑量反應特征，另一項評估Afrezza個體差異。

    輝瑞的“可吸入胰島素”噩夢

    FDA如此慎重，或與此前輝瑞同類產品Exubera不無關系。

    先來看看輝瑞當時推出的產品長什么樣。

    不要小看這款酷似打氣筒的產品，它先后花了輝瑞28億美元的研發經費。值得一提的是，這場噩夢中原本賽諾菲也有份，但就在其獲得歐盟認證后（2005年底）、獲得FDA批準前（2006年2月），賽諾菲毫不猶豫的將該藥物全球銷售權全部賣給輝瑞。順便提一句，賽諾菲的來得時（甘精胰島素注射液）這些年讓賽諾菲在胰島素領域賺了一個盆滿缽溢。

    Exubera是重組人胰島素的吸入粉劑，使用獲得專利的專用吸入器經口腔吸入給藥，將霧化的胰島素送達患者肺部。在上市前，該藥物在1993年至2005年的十余年間開展了包括30多項單劑量臨床藥理研究以及20多項Ⅱ/Ⅲ期的臨床試驗。由于Exubera特殊的給藥方式和胰島素需要長期使用等原因，FDA對Exubera長期使用的安全性給予了高度關注。一方面，在Exubera的說明書中注明Exubera可能降低患者的肺功能，因此吸煙及戒煙六個月內的患者不可使用Exubera；哮喘、氣管炎、肺氣腫患者不推薦使用Exubera；對肺部疾病病情不穩定或無法控制的患者不能使用Exubera；開始使用六個月內，以及在此后的每一年，即使沒有呼吸癥狀，也要進行肺功能檢查。另一方面，FDA要求其繼續開展上市后的長期研究，以進一步獲取安全性數據。

    然而，該產品的上市之路卻異常坎坷：就在獲批6個月后，美國非盈利組織ISMP(instituteforSafeMedicationPractices)發表了對輝瑞公司吸入型胰島素Exubera的危險警告，聲稱目前的給藥劑量存在嚴重的錯誤，吸入效率和吸入劑量難以控制。輝瑞被迫將上市時間推遲到當年9月，然而隨后的10月，德國健康醫療委員會也宣布不推薦該藥物使用。

    2007年8月，輝瑞做出了最后的掙扎：通過電視廣告，公司用“現在我有它了”的廣告強推該藥，但失敗接踵而至：在人們對這一“氣筒”外觀的指責聲中，2007年10月，輝瑞宣布將Exubera撤出市場。

    至此，Exubera實現營業額不過1200萬美元。這在當時也成為了制藥業中代價最慘重的一次失敗。

    究其原因，產品的奇葩外觀和輝瑞的盲目樂觀都難逃其咎。但是，這一產品的匆匆退市也讓業界至今都無法對胰島素吸入給藥是否安全達成共識。在不少投資人眼中，這類產品毫無未來：蛋白藥物經肺泡進入血液循環可能導致“肺纖維化、免疫反應甚至肺癌”等嚴重不良反應。

    而MannKind公司則表現的十分自信，CFO并沒有提及這些潛在的風險，而是回應稱，Afrezza絕不是Exubera，除了藥效不同之外，Afrezza也比Exubera更適合攜帶，Afrezza狀如一只口哨，Exubera如一只長長的網球筒。

    可吸入胰島素去哪兒？

    據分析師預計，該產品在歐洲的上市時間為2017年。加拿大皇家投資銀行的分析師AdnanButt表示，AFREZZA在美國和歐盟市場的銷量峰值為37億美元，從每個市場獲得的專利使用費大約為5億到7億美元。

    對于MannKind公司這家研發公司來說，擺在面前有兩條路：其一是將公司整體出售，其二是找個制藥巨頭開展合作。臉譜君最大的好奇就是，輝瑞會感興趣嗎？輝瑞會像從未受過傷般去愛、去接受嗎？

    說了一圈國際的，最后來看看國內在該領域的進展：

    上海醫藥工業研究院于2007年11月份提交了“鼻用重組人胰島素粉霧劑”的臨床申請（注冊分類2類），2009年4月份獲得審評結果，2009年6月提交了復審申請，2010年3月份獲得復審結果。

    上海興康醫藥研究開發有限公司2001年10月份提交了“胰島素粉霧劑”的臨床申請(注冊分類4類)，2003年3月份顯示審批完畢。

    興安藥業有限公司2006年12月份提交了“胰島素粉霧劑”的生產申請(注冊分類2類)，2008年8月份獲得審評結果，2008年13月份提交了復審申請，2010年1月份獲得復審結果。

    華中科技大學藥物研究所湖北華中生化工程有限公司于2005年1月份向審評中心提交了“胰島素口腔噴霧劑”的臨床申請（注冊分類4類），2006年6月份獲得審評結果，2009年1月份提交了補充申請，2009年5月份獲得補充申請結果。

    目前，上述產品均未獲得CFDA上市批準。