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    據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，因心臟病和中風(fēng)而死亡的人數(shù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他原因?qū)е碌乃劳鋈藬?shù)，這兩種疾病每年會(huì)奪去1，400萬(wàn)條生命。而它們基本上都圍繞著一個(gè)“管道”問(wèn)題：膽固醇顆粒在血管內(nèi)部堆積，不斷刺激血管，直到其中某一處形成阻止血液流向心臟或大腦的惡性凝塊。但目前還不清楚有害的蛋白質(zhì)、脂肪和膽固醇的何種結(jié)合方式導(dǎo)致了這些致命的疾病爆發(fā)。

    現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)找到了一條線索：身體中存在一種用以合成甘油三酯的脂肪顆粒的基因，若患者體內(nèi)的這種基因產(chǎn)生變異，則其心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)減少40%。這一結(jié)果是由兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)的，并于近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NewEnglandJournalofMedicine）上。這一發(fā)現(xiàn)很可能會(huì)顛覆許多科學(xué)家對(duì)心臟病和中風(fēng)誘因的看法，甘油三酯一下從一個(gè)被忽略的配角變成了主要元兇。

    低密度脂蛋白（LDL）膽固醇作為飲食調(diào)整及熱門的斯他汀類（statin）藥物的打擊目標(biāo)，仍然是人們的頭號(hào)公敵。但甘油三酯可能是下一個(gè)最重要目標(biāo)。所謂的“有益膽固醇”——高密度脂蛋白（HDL）膽固醇被認(rèn)為可以保護(hù)人類免受心臟病和中風(fēng)的折磨，一直以來(lái)都是各大制藥公司的重要關(guān)注點(diǎn)，它的重要性可能更低——甚至可能只是一個(gè)袖手旁觀者。

    加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院副教授伊森·韋斯（EthanJ.Weiss）說(shuō)：“醫(yī)學(xué)院教我們忽視甘油三酯，把注意力放在HDL上。其實(shí)這很可能是本末倒置。我們應(yīng)該關(guān)注甘油三酯而忽略HDL。”

    一款新的心臟病藥物可能會(huì)帶來(lái)數(shù)十億美元的收益，而對(duì)于那些正在測(cè)試心臟病新藥的各大公司而言，這個(gè)研究結(jié)果改變了一切。針對(duì)這個(gè)甘油三酯基因的一款藥物已經(jīng)處于研發(fā)過(guò)程中，位于加州卡爾斯巴德（Carlsbad）的艾西斯制藥公司（IsisPharmaceuticals）研制的這款藥物很可能會(huì)突然變成市場(chǎng)熱銷產(chǎn)品。阿瑪琳制藥公司（AmarinPharmaceuticals）和阿斯利康（AstraZeneca）在魚油丸方面進(jìn)行的重大研究的成功幾率由此提升。而默克（Merck）和禮來(lái)（EliLilly）正在測(cè)試的昂貴心臟病藥丸的前景可能也已有所改變。

    克利夫蘭醫(yī)療中心（ClevelandClinic）心臟病科主任史蒂文·尼森（StevenNissen）正在為禮來(lái)和阿斯利康負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)，他說(shuō)：“這是個(gè)大發(fā)現(xiàn)。還沒(méi)有人能完全肯定甘油三酯在心臟疾病中所扮演的角色。雖然此類研究并未證明降低甘油三酯水平的心臟病藥物會(huì)見(jiàn)效，但它們還是奠定了一個(gè)基礎(chǔ)。”

    尋找基因變異

    2009年，麻省總醫(yī)院（MassGeneralHospital）心臟病預(yù)防科主任、哈佛-麻省理工學(xué)院布羅德研究所（BroadInstitute，一家以DNA為研究基礎(chǔ)的領(lǐng)先研究中心）準(zhǔn)成員謝卡爾·卡蒂雷桑（SekarKathiresan）從美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所（NationalHeartLungandBloodInstitute）那里得到了一筆經(jīng)費(fèi)。這筆經(jīng)費(fèi)是刺激計(jì)劃的一部分，旨在增加科學(xué)資金，試圖讓美國(guó)經(jīng)濟(jì)從衰退中恢復(fù)過(guò)來(lái)。

    這個(gè)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容是，利用圣地亞哥基因測(cè)序儀器公司Illumina制造的高科技機(jī)器設(shè)備，對(duì)數(shù)千人的基因進(jìn)行解讀，看是否可以從中了解發(fā)生心臟病的原因。在這個(gè)研究項(xiàng)目中，卡蒂雷桑的團(tuán)隊(duì)查看了3，734人體內(nèi)的甘油三酯及他們所有基因（稱為外顯子組）序列。然后，他們尋找出現(xiàn)在甘油三酯水平高的人身上的基因變異——說(shuō)白了就是DNA中基因編碼的異常“拼寫”形式。

    一個(gè)基因反復(fù)出現(xiàn)了：載脂蛋白C3基因（APOC3）——一種與非常小的膽固醇和脂肪顆粒相結(jié)合且與高水平的甘油三酯相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)。他們?cè)?3人中發(fā)現(xiàn)了七種不同的APOC3基因變異，所有這些變異都使APOC3基因停止復(fù)制。因此，與沒(méi)有這種基因突變的人相比，他們的甘油三酯水平平均降低了40%。（這種變異破壞了該基因的其中一個(gè)拷貝，但另一條鏈上的第二個(gè)拷貝起到了部分彌補(bǔ)作用。）

    然后研究人員在110，970個(gè)人的序列中當(dāng)中查看APOC3基因變異，他們發(fā)現(xiàn)那些攜有一份被破壞的APOC3基因拷貝的人，遭受心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。在丹麥的第二組研究團(tuán)隊(duì)把APOC3看作為研究甘油三酯的一種方式，他們發(fā)現(xiàn)，攜有一個(gè)有缺陷的APOC3基因拷貝導(dǎo)致甘油三酯水平降低了44%，而心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%。

    正因?yàn)檫@是由于基因差異引起，研究人員可以相當(dāng)確信，這種風(fēng)險(xiǎn)降低是由于甘油三酯本身，而不是因?yàn)楫?dāng)人們注意飲食或增強(qiáng)鍛煉導(dǎo)致了甘油三酯水平較低。負(fù)責(zé)丹麥研究項(xiàng)目的哥本哈根大學(xué)教授安妮·泰貝格-漢森（AnneTybaerg-Hansen）說(shuō)：“這像是大自然的隨機(jī)試驗(yàn)。”

    由于擁有發(fā)達(dá)的電子健康記錄系統(tǒng)，丹麥人保存醫(yī)療記錄的狀況好于美國(guó)人；憑借這些醫(yī)療記錄，泰貝格-漢森得以證明，某一種降低甘油三酯的基因和癌癥之間不存在相關(guān)性。美國(guó)團(tuán)隊(duì)做了CAT掃描，證明這些基因并沒(méi)有導(dǎo)致另一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題——脂肪肝。

    對(duì)藥物開發(fā)造成的影響

    多年來(lái)，大型制藥公司一直大力投資于如下構(gòu)想：在控制膽固醇方面，HDL將會(huì)是下一個(gè)重點(diǎn)。早在1995年，默克公司向LDL發(fā)起進(jìn)攻，它所生產(chǎn)的舒降之（Zocor）被證明能夠防止心臟病發(fā)作和中風(fēng)，但最后由輝瑞（Pfizer）完成最終一擊，其降膽固醇藥物立普妥（Lipitor）成為有史以來(lái)最暢銷的藥物，年銷售額高達(dá)110億美元，后于2011年失去專利保護(hù)。

    研究表明，HDL偏高的患者心臟病發(fā)作的幾率較低。因此輝瑞花費(fèi)了10億美元，通過(guò)臨床試驗(yàn)加速研制一款提高HDL水平的藥物——叫做托塞曲匹（torcetrapib）。這種藥物不僅無(wú)益，而且證明有害，與服用安慰劑的對(duì)照組相比，在服用托塞曲匹的實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)死亡或者心臟病發(fā)作的患者數(shù)更多。

    托塞曲匹的最大質(zhì)疑者之一是哥本哈根的泰貝格-漢森。她指出，HDL偏高的患者，其甘油三酯水平也低，反之亦然。她認(rèn)為，甘油三酯很可能是真正起作用的因素。

    在那之后，試圖提高HDL水平的其他藥物試驗(yàn)都失敗了，其中包括羅氏（Roche）的一款與輝瑞立普妥相類似的藥物，以及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth）針對(duì)煙酸進(jìn)行的一項(xiàng)重要研究，多年來(lái)煙酸被視為可提高HDL水平的物質(zhì)。針對(duì)影響HDL的基因的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因與心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有任何聯(lián)系。

    更多證據(jù)有待發(fā)現(xiàn)

    然而其中存在一個(gè)問(wèn)題。目前還沒(méi)有證明降低甘油三酯的藥物能降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

    貝特類（fibrate）藥物TriCor在2005年和2010年的兩次大型研究中都失敗了。TriCor已經(jīng)失去了專利保護(hù)，它的一個(gè)新版本——由艾伯維（AbbVie）研制的TriLipix——已獲得美國(guó)食品藥物管理局（FoodandDrugAdministration）批準(zhǔn)通過(guò)，但沒(méi)有任何新的證據(jù)表明它可以防止心臟病發(fā)作和中風(fēng)。

    同樣糟糕的是用于降低極高甘油三脂水平以防止胰腺炎的魚油的療效證據(jù)。一種被稱為L(zhǎng)ovaza的魚油丸成為葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）的一款暢銷藥，主要因?yàn)獒t(yī)生們利用它來(lái)防止心臟病發(fā)作。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種新的魚油丸Vascepa，但沒(méi)有任何證據(jù)可以證明它可以防止心臟病發(fā)作或中風(fēng)。阿瑪琳正在進(jìn)行一項(xiàng)大型研究項(xiàng)目，旨在證明Vascepa的療效，但一度揚(yáng)言要停止試驗(yàn)，因該公司所期望的擴(kuò)大營(yíng)銷范圍的申請(qǐng)未得到FDA的批準(zhǔn)。

    阿斯利康的魚油丸Epanova在今年得到批準(zhǔn)，目前正在接受由尼森領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)重要試驗(yàn)。他說(shuō)，與先前的諸項(xiàng)研究相比，他的研究和阿瑪琳的研究具有更高的成功機(jī)會(huì)，因?yàn)樗麄儌?cè)重于甘油三酯水平高的患者；其他的研究只是針對(duì)心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。

    波士頓布里格姆婦女醫(yī)院（Brigham&Women’sHospital）的保羅·瑞德克爾（PaulRidker）指出，一個(gè)天生的基因變異能降低心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并不意味著借助一款藥物來(lái)模仿這種基因變異就能降低日后心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

    下一代心臟病藥物

    另一個(gè)選項(xiàng)是開發(fā)針對(duì)APOC3基因本身或者該基因合成的蛋白質(zhì)的藥物。這是針對(duì)另一個(gè)防止心臟病發(fā)作的基因PCSK9采取的策略，該基因已經(jīng)促使安進(jìn)（Amgen）和再生元（Regeneron）開始開發(fā)實(shí)驗(yàn)性藥物。但這方面采用的技術(shù)——所謂的單克隆抗體法——無(wú)法作用于APOC3基因，因?yàn)橛性S多這種蛋白質(zhì)存在于血液中。

    但即便較新的技術(shù)也可以直接阻斷基因。艾西斯制藥公司已經(jīng)開發(fā)了一款這種藥物，并且正在把這款藥物用于治療一種導(dǎo)致超高膽固醇水平的罕見(jiàn)疾病。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)促使更加大型的公司有興趣在一種更常見(jiàn)的心臟疾病中試用這款藥物。艾西斯曾經(jīng)一度希望，膽固醇藥物米泊美生鈉（Kynamro）（用于治療一種導(dǎo)致超高膽固醇水平的遺傳疾病）也同樣可以如此，但這款藥物會(huì)導(dǎo)致脂肪在肝臟中堆積。與艾西斯沒(méi)有任何業(yè)務(wù)往來(lái)的卡蒂雷桑說(shuō)，由于艾西斯阻斷了這個(gè)基因，這種副作用的發(fā)生是預(yù)期之中的，這同時(shí)意味著這種副作用可能不會(huì)出現(xiàn)在甘油三酯藥物的使用中。

    諷刺的是，遺傳學(xué)表明默克和禮來(lái)設(shè)計(jì)的旨在提高HDL水平的實(shí)驗(yàn)性藥物（非常類似于輝瑞已經(jīng)失敗的藥物）可能有一定的希望。這些叫做膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑的藥物通過(guò)阻止膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白而產(chǎn)生療效，從而提高HDL，但同時(shí)也可以降低甘油三酯。在基因研究中，泰貝格-漢森說(shuō)，CETP中的變異似乎確實(shí)使得患者的心臟病發(fā)作幾率降低。她說(shuō)，輝瑞和羅氏研制的藥物面臨的問(wèn)題是，他們對(duì)遺傳學(xué)的模仿可能太不精確，過(guò)于側(cè)重于HDL，而實(shí)際上他們也需要降低LDL和甘油三酯的水平。其他原因也可能導(dǎo)致默克藥物的失敗，比如說(shuō)它在血液中停留時(shí)間太長(zhǎng)。但仍不能排除見(jiàn)效的可能性，她說(shuō)，“藥物開發(fā)是一個(gè)艱難的行業(yè)。”

    然而，發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因的最重要的結(jié)果或許是，科學(xué)家將繼續(xù)利用DNA測(cè)序技術(shù)來(lái)尋找更多可以預(yù)防疾病的基因變異。他們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以降低患有心臟病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的基因。卡蒂雷桑說(shuō)：“類似的事情還有很多。對(duì)此我深信不疑。”