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    2014年5月29日至6月1日，“平.治天下”國外專家巡講第10季分別在長沙、上海、沈陽和北京舉行，中南大學湘雅醫院李小剛教授和中南大學湘雅二醫院陳平教授、復旦大學附屬中山醫院胡必杰教授和復旦大學附屬華山醫院張文宏教授、中國醫科大學附屬第一醫院康健教授和沈陽軍區總醫院馬壯教授、北京醫院孫鐵英教授和北京大學人民醫院安友仲教授分別擔任各會場主席。

    圍繞抗感染治療中抗生素的選擇與劑量調整，土耳其海斯特普大學醫學院穆拉特?阿科瓦（MuratAkova）教授做了精彩報告，中南大學湘雅醫院艾宇航教授、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院瞿洪平教授、中國醫科大學附屬第一醫院王瑋教授和首都醫科大學附屬北京朝陽醫院李文雄教授亦分別在4個會場進行了深入交流。現整理巡講活動主要內容呈現。

    碳青霉烯類：耐藥出現的幫兇，還是對抗耐藥的同盟？

    細菌耐藥嚴重威脅人類健康Akova教授指出，抗生素的廣泛使用導致細菌耐藥率升高，并造成健康維護成本增加。根據2014年世界衛生組織（WHO）公布的《抗微生物耐藥全球監測報告》，大腸桿菌對第三代頭孢菌素耐藥率為8%~71%，對喹諾酮類耐藥率為2%~65%；肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素耐藥率為27%~35%，對碳青霉烯類耐藥率為0%~11%。針對這一威脅，需要在細菌耐藥監測、抗感染治療和改善抗生素治療管理等方面持續開展抗擊細菌耐藥行動。

    抗擊細菌耐藥之耐藥菌監測產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細菌是非常重要的耐藥菌，應根據耐藥監測結果選擇敏感抗生素。一項在大理市開展的監測結果顯示，71株MTX-M型ESBL陽性大腸桿菌對青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基糖苷類和硝基呋喃類抗生素均具有一定耐藥率，但對碳青霉烯類耐藥率為0%。

    另一項在上海市開展的監測結果顯示，在重癥監護室（ICU）獲得的腸桿菌科細菌對美羅培南的敏感率高于頭孢吡肟、頭孢他啶、環丙沙星和哌拉西林/他唑巴坦。上述監測結果均提示，碳青霉烯類是治療產ESBL腸桿菌科細菌感染的適當選擇。

    細菌主要通過質粒轉移而傳播對多種抗生素的耐藥性，使用碳青霉烯類并不是誘導產碳青霉烯酶細菌的先決條件。法拉加斯（Falagas）等的一項研究結果顯示，使用抗假單胞菌青霉素、喹諾酮類糖肽類和碳青霉烯類均為導致耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的危險因素，從而提示使用上述抗生素均可能選擇出產碳青霉烯酶的病原菌。

    抗擊細菌耐藥之抗感染治療碳青霉烯類可有效治療產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染。一項分析納入301例感染患者，使用不同方案進行治療。結果顯示，碳青霉烯類聯合其他藥物治療的失敗率最低（8.3%），優于不含碳青霉烯類聯合治療、替加環素單藥治療和多黏菌素單藥治療（P均＜0.05，ClinMicrobiolRev2012，25:682）。

    另一項研究使用碳青霉烯類治療產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌引起的血流感染。結果顯示，碳青霉烯類聯合替加環素、氨基糖苷類或多黏菌素治療，患者死亡率（19.3%）低于其他治療方案（表），且聯合治療的患者生存率顯著高于單藥治療（P=0.006，AntimicrobAgentsChemother2014，58：2322）。

    當使用碳青霉烯類時，應根據藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）參數調整劑量，以保證抗生素充分暴露。DALI研究表明，使用包括美羅培南在內的β-內酰胺類治療重癥感染患者，陽性治療結果與血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時間占給藥間隔時間的百分比（fT＞MIC）達到50%相關。一項研究模擬了3種美羅培南給藥方案以使fT＞MIC達到50%，增加美羅培南劑量至2gq8h并將輸注時間延長至3h可獲得最優的目標達成概率（圖）。

    抗擊細菌耐藥之改善抗生素治療管理為抵御細菌耐藥威脅，當前急需改善抗生素治療管理，包括：①建立管理團隊；②根據本地區細菌耐藥監測結果調整用藥指南，減少使用廣譜抗生素進行經驗治療，以降低抗生素選擇性壓力；③在使用抗生素時應遵循早期、足劑量、短療程的原則，并在治療重癥感染時應采用降階梯策略以提高患者存活率；④建立抗生素處方檢查制度。

    碳青霉烯類是耐藥出現的幫兇，還是對抗耐藥的同盟？針對這一開篇問題，Akova教授最后引用了中國古代哲學中陰與陽的概念給出了回答：“陰中有陽，陽中亦有陰，任何事物都有其對立面，對立面中又有其對立成分。碳青霉烯類既是耐藥出現的敵人，也是對抗耐藥的朋友，這是一個對立統一的整體。”這一回答令人擊節稱贊，而如何通過改善抗生素治療管理以抗擊細菌耐藥，則更引人深思。

    針對危重感染患者，如何優化抗生素治療以降低死亡率？

    關于急性腎損傷（AKI）和接受持續性腎臟替代治療（CRRT）期間抗生素劑量的使用原則，艾宇航教授指出，感染是AKI患者的主要死亡原因，應在達到有效濃度以保證最大殺菌效果的同時，盡可能使藥物副作用最小化。為此，需要根據PK/PD目標和可能病原菌的MIC值，優化抗生素給藥劑量。例如，對于接受高通量CRRT的患者，如PK/PD目標確定為藥物谷濃度（Cmin）＞4mg/L，則美羅培南給藥劑量可從常規的0.5gq6~8h增至1.0gq4~6h。

    關于ICU危重患者接受抗感染治療時的抗生素劑量調整，瞿洪平教授指出，對于危重患者，常規劑量抗生素治療難以達到合適的血藥濃度，需要根據抗生素PK/PD特性調整給藥劑量以改善預后。危重患者常因第三間隙體液分布增加、接受液體復蘇治療或肥胖等而導致表觀分布容積（Vd）增大，需增加初始劑量；同時，危重患者常伴有細菌耐藥性增加、持續體液丟失，并因出現AKI而啟動CRRT，出現這些因素時均需考慮增加維持劑量。

    關于治療重癥肺炎時的抗生素選擇，王瑋教授指出：①給予患者充分的起始治療：通過評估可能的病原菌、分析病原菌耐藥的可能性以選擇合適的起始抗菌藥物，并根據患者特點、感染部位和危險性評估以確定劑量、用法和療程；②及時評估起始治療的效果，如72h后癥狀仍無改善，應分析可能的原因并調整治療方案；③考慮降階梯治療以降低死亡率，并根據病原學結果或臨床治療反應確定降階梯轉換時機。

    關于危重患者基于PK/PD的抗生素應用，李文雄教授指出，早期恰當應用抗生素可降低患者死亡率，為此需確定PK/PD目標。對于時間依賴型抗生素，需通過增加劑量、增加給藥頻率、延長輸注時間以保證fT＞MIC達標。在確定抗生素治療劑量時，應評估不同的PK/PD目標，并根據病原菌的MIC值、藥物Vd和清除率選擇起始劑量和維持劑量，必要時應實施治療性藥物監測（TDM）以及時調整用藥劑量。