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    前不久，美國(guó)猶他大學(xué)研究了一個(gè)患有家族性紅細(xì)胞增多癥的家族，在7號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的人促紅細(xì)胞生成素基因突變位點(diǎn)，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的首個(gè)與家族性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)的促紅細(xì)胞生成素基因突變。該發(fā)現(xiàn)或許將彌補(bǔ)這一領(lǐng)域內(nèi)的空白，有可能在基因水平上揭示家族性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病機(jī)制，有助于開發(fā)臨床藥物。

    研究的對(duì)象是一個(gè)白人家族，其中五代人患有家族性紅細(xì)胞增多癥。家族中的先證者（iii-11）最初是在28年前被發(fā)現(xiàn)的，患病時(shí)年齡僅為2歲。臨床檢測(cè)顯示，該患者患有中度的促紅細(xì)胞生成素水平增加，無脾腫大，白細(xì)胞和血小板數(shù)目以及血紅蛋白解離（P50）均正常。同時(shí)，針對(duì)其家族中其他21個(gè)成員的研究顯示，其中10個(gè)患有紅細(xì)胞增多癥，而剩余的11個(gè)表現(xiàn)正常。后來，研究人員又對(duì)另外的18名家族成員進(jìn)行了紅細(xì)胞增多癥與HIF2A、EPOP、PHD2以及VHL基因多態(tài)性之間的相關(guān)性連鎖分析?；蚪M測(cè)序顯示，5名患病成員的外顯子序列在7號(hào)染色體上存在一個(gè)新的核苷酸位點(diǎn)變化。該變化位于從ATG起始位點(diǎn)開始的促紅細(xì)胞生成素基因上游序列，其中第136個(gè)核苷酸的堿基由鳥嘌呤（G）替換成了腺嘌呤（A）。研究人員稱，該變種未曾在任何公開可用的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道過，目前屬于首次發(fā)現(xiàn)。

    家族性紅細(xì)胞增多癥是一種慢性骨髓增殖性疾病，系常染色體顯性遺傳病，以紅細(xì)胞數(shù)量的絕對(duì)增長(zhǎng)為特征，同時(shí)患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和血液總量顯著地超過正常水平。該病的發(fā)病率并不高，但也不是罕見病，其發(fā)病人數(shù)占到了慢性骨髓增生性疾病的22%，臨床上發(fā)現(xiàn)的患者其基因型均為雜合子狀態(tài)。雖然經(jīng)過幾十年細(xì)致的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究，但其發(fā)病的準(zhǔn)確機(jī)制仍然不明。目前，該病仍無有效的預(yù)防措施，只能早發(fā)現(xiàn)、早診斷。

    在以往的診療中，一般認(rèn)為家族性紅細(xì)胞增多癥的病因要么是內(nèi)在的紅系祖細(xì)胞（CFU-E）缺陷，導(dǎo)致紅細(xì)胞的過度增生；要么是細(xì)胞外的細(xì)胞因子（如促紅細(xì)胞生成素）刺激了紅細(xì)胞的生成。值得強(qiáng)調(diào)的是，以往積累的相關(guān)研究雖然沒有明確找到發(fā)病機(jī)制，但都顯示出基因突變?cè)诩易逍约t細(xì)胞增多癥中扮演著重要的角色。已知的原發(fā)性家族誘因包括促紅細(xì)胞生成素受體基因突變產(chǎn)生的功能獲得導(dǎo)致患者出現(xiàn)紅細(xì)胞增多；而繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥的原因包括基因突變導(dǎo)致的血紅蛋白氧親和力增加，具體涉及2,3-雙磷酸甘油酸變位酶以及細(xì)胞色素b5還原酶等。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由數(shù)個(gè)突變導(dǎo)致的體內(nèi)缺氧敏感通路的改變是促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生以及家族性紅細(xì)胞增多癥的主要調(diào)控機(jī)制。這些突變包括HIF-2-α基因功能獲得性突變（HIF2A），以及兩個(gè)HIFs的負(fù)向調(diào)節(jié)基因EGLN1/PHD2，還有VHL（Hippel-Lindau）基因。同時(shí)，其中的部分基因表現(xiàn)出了在原發(fā)性和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥調(diào)控作用方面的重疊特征，如Chuvash真性紅細(xì)胞增多癥。

    與以往諸多研究不同的是，該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了促紅細(xì)胞生成素基因本身發(fā)生的突變，這是與家族性紅細(xì)胞增多癥有關(guān)的促紅細(xì)胞生成素基因突變的第一份研究報(bào)告。這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⒔沂炯易逍约t細(xì)胞增多癥在基因水平上的發(fā)病機(jī)制，促進(jìn)病理學(xué)家們對(duì)于上述堿基替換突變產(chǎn)生的后續(xù)功能性變化進(jìn)行研究，為研發(fā)新的治療藥物提供了重要的基礎(chǔ)，幫助人們?cè)缛諔?zhàn)勝這一疾病。