諾華CEO約瑟夫·希門尼斯可能正在創造歷史
對于85%的急性淋巴細胞白血病患兒來說，化療可以治愈這種可怕的惡性腫瘤，但對于艾米麗·懷特黑德（Emily Whitehead）而言卻并非如此。5歲時，她被診斷出這種疾病，在進行首輪化療時受到感染，差點失去雙腿。后來病情復發，她又接受了治療，并排期做骨髓移植手術。等待期間，病情再次復發。這時醫生們已經無計可施了。
除了一種瘋狂的、以前從未用在兒童身上的試驗性療法：從6歲大的艾米麗身體里抽血，用一部設備提取她的白細胞，然后再輸回體內。當時，賓夕法尼亞大學的科學家們利用改良的艾滋病毒，對那些白細胞進行遺傳改造以使它們攻擊癌細胞，然后重新注入體內。
但這些細胞也攻擊了她的身體。艾米麗連續幾天發高燒，不得不入院治療。高燒下的她產生了幻覺，問爸爸：“我房間里怎么有池塘？”她被送往加護病房，戴上了呼吸機。一名醫生對她的家人說，她活過當晚的幾率只有千分之一。
但奇跡出現了：醫生們對艾米麗使用了一種類風濕性關節炎藥物，阻止免疫系統的強烈反應，同時并未對癌細胞形成保護。艾米麗在7歲生日那天蘇醒，身體逐漸康復。一周后，她的骨髓移植手術被取消了。艾米麗的父親，電線工人湯姆·懷特黑德（Tom Whitehead）回憶道，艾米麗的醫生史蒂芬·格魯普（Stephan Grupp）打來電話說：“治療起作用了。她擺脫癌癥了。”
兩年后，她依然身體健康，可以學鋼琴，與她的狗狗滾作一團，甚至可以上學（她在患病期間不能上學）。“我已經做了20年的腫瘤學家。”格魯普說，“我從未見過這樣的事情。”艾米麗已經成為這種全新療法的招牌人物。福布斯全球2000強榜單上的第三大制藥公司諾華（Novartis）正在這種療法作為其99億美元研發預算的優先項目之一。
一種針對癌癥的全新武器挽救了艾米麗·懷特?德的生命。
我告訴研發團隊，人力財力都不是問題。關鍵是速度。”54歲的諾華CEO約瑟夫·希門尼斯（Joseph Jimenez）說，“我希望聽到需要什么來進行第三階段試驗，需要什么來使它上市。很多患者危在旦夕。不得不把患者拒之門外的痛苦迫使我們盡快行動，不讓錢成為障礙。”
自從恐龍在地球上漫步以來，生物就飽受癌癥的折磨。在與這個病魔的搏斗中，一次成功的試驗可能就是一個里程碑。加上DNA測序設備（能夠解鎖遺傳密碼）的性能實現飛躍，最近研發的藥物在治療肺癌、黑色素瘤和其他致命性腫瘤方面取得了驚人的效果，有時甚至能使它們完全消失——盡管只是暫時的。就在去年，美國食品藥物管理局（FDA）批準了9種抗癌靶向藥物。抗癌藥物還是一筆大生意。數據提供商艾美仕市場研究公司（IMS Health）的資料顯示，去年腫瘤藥物銷售額達到910億美元，是2003年時的三倍。
但賓夕法尼亞大學的研究進展指向了更有意義的東西，將會成為人類歷史上偉大里程碑的東西：真正治愈癌癥的方法。在與艾米麗患有同種疾病的25名兒童和5位成人中，所有27人的病情都得到了完全治愈，沒有再檢查出癌細胞。
“這是驚人的突破。”藥物研發顧問公司Icarus Consultants的薩莉·切奇（Sally Church）說。在美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）研究類似療法的克里斯托爾·麥考爾（Crystal Mackall）說：“這是一場真正的革命。這將為針對各種疾病的各種細胞和基因療法敞開大門，因為它將證明這在經濟上是可行的。”
前方仍然有巨大的障礙：諾華必須對全球各地醫院里的兒童和成人進行臨床試驗，設立一家生產廠來為患者提供個性化治療，并弄清楚如何限制那些幾乎使艾米麗喪命的副作用。諾華預計，到2016年，所有這些工作都將完成，屆時將向FDA提出申請。
像這樣的進展解釋了希門尼斯為什么讓他的制藥巨頭專注于以下這個說起來簡單的使命：治愈癌癥。諾華年銷售額為580億美元，抗癌藥物貢獻了其中的112億美元。但他說，他正在“加倍押注”抗癌業務。今年4月，他與葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）達成協議，本質上來說就是用未實現盈利的疫苗和消費產品部門外加90億美元現金來交換葛蘭素史克的癌癥藥物部門。目前，這個部門的銷售額為16億美元，但希門尼斯說，他能把該部門的三種藥物變成銷售額均達到10億美元的產品。同一天，他把動物保健部門出售給了禮來（Eli Lilly）。
他將這稱為“精確并購”——換取你想要的部門，而不是出價1,000億美元收購競爭對手，就像輝瑞（Pfizer）對阿斯利康（AstraZeneca）所做的那樣。投資銀行杰富瑞（Jefferies）表示，希門尼斯的舉措（他稱為“巨型合并的反面”）將使諾華的2016年銷售額減少5%，但會每股收益（剔除非常項目前）增加10%。
希門尼斯有競爭對手，其中包括有史以來得到最多資助的一家初創公司：位于西雅圖的朱諾治療公司（Juno Therapeutics），亞馬遜CEO杰夫·貝索斯（Jeff Bezos）是其投資人。但這在意料之中，因為潛力是如此的驚人和實在。“任何與這項技術產生聯系并知道該技術能夠做什么的人都會認為，他們正參與某種劃時代的東西。”希門尼斯說，“我看著它，想到了它可能帶來的重大突破。在今后20到30年里，你將看到癌癥療法的一場變革。”
這是任何一家公司都曾試圖實現的最具革命性的醫學突破之一。但從表面上看，希門尼斯似乎不可能成為這項事業的支持者。就職業而言，他是做營銷出身，2007年加入諾華之前，曾管理高樂氏（Clorox）和彼得潘花生醬（Peter Pan Peanut Butter）這樣的品牌，之后負責經營番茄醬制造商亨氏（Heinz）的北美業務。但成為阿斯利康董事后，他對銷售救人性命的產品有了興趣。他被招入諾華，先是負責管理40億美元的消費產品部門，兒童止咳貼片Triaminic和感冒藥Theraflu就是該部門的產品。但他很快得到晉升，主管藥物營銷，后來成為CEO，令所有人都吃了一驚。
希門尼斯的前任丹尼爾·威斯勒（Daniel Vasella）認為，希門尼斯能夠帶領公司渡過會很艱難的一段時期。希門尼斯上任后，消費者和動物保健部門的工廠曾因為生產問題而暫時關閉。依靠世界第二大的諾華仿制藥部門和該公司的眼部護理部門愛爾康（Alcon），希門尼斯成功穩住了公司銷售額和利潤，分別為580億美元和90億美元左右。諾華還受益于持有競爭對手羅氏（Roche）33%的股份，后者的抗癌藥物銷售額高達310億美元。后來他成功解決工廠生產問題，諾華股價在過去5年里大幅跑贏了標普500指數（176%對139%）和美國證交所的制藥指數。
但希門尼斯的工作不是創造數據，而是保護遺產。威斯勒最自豪的時刻是決定忽略手下的營銷人員，轉而采納俄勒岡州腫瘤學家布萊恩·德魯克爾（Brian Druker）的意見。當時，德魯克爾懇請他開發一種名叫格列衛（Gleevec）的抗癌藥，威斯勒甚至寫了一本關于這種藥的書。格列衛成為突破性藥物，幫助了幾乎所有的慢性髓細胞白血病患者。這是一種特別罕見的血癌。患者需長年服用格列衛，而且該藥非常寶貴，以至于諾華將售價從2001年的每年2.4萬美元提高到現在的9萬多美元，上漲三倍。即使是最吝嗇的保險商也要買單，但有些患者可以免費得到。
希門尼斯指出，當時營銷部門的人認為格列衛的銷售額只有4億美元，但現在已經達到46億美元，而且是諾華最暢銷的藥物。由此得出的教訓是，把心思用在銷售而不是藥效上，對公司有百害而無一利。“我們不讓運營部門的人參與早期研發階段的重要決策。”希門尼斯說，“而其他公司可能會讓他們參與進來，研究商業機會或者市場規模。我們已經說過，我們不想那樣做。”
格列衛改變了諾華公司總部的架構，這并非夸張。該公司總部位于瑞士巴塞爾，坐落于瑞士與法國和德國交界的萊茵河畔。單調的生產園區被重建成大學的模樣，擁有方便人們交談的路邊咖啡館和長凳，以及一棟由弗蘭克·蓋里（Frank Gehry）設計的玻璃建筑。威斯勒將公司的研發總部搬到馬薩諸塞州劍橋市一棟由糖果廠改造而成的辦公樓，帶有漂亮的天窗和六層樓高的中庭，距離麻省理工學院只有一個街區。
格列衛的專利將在2015年7月到期，這對諾華來說是個不幸的消息。近來，諾華的研發已經滯后。InnoThink咨詢公司的資料顯示，在希門尼斯接過權杖前的10年時間里，該公司共推出16種新藥，超過了其他任何一家公司，但在此后的4年時間里每年只有1種新藥問世，數量僅為強生（Johnson & Johnson）的一半。
更糟的是，希門尼斯認為諾華錯過了百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）開創的、利用免疫系統對付腫瘤的前沿新藥。“我們在這個方面已經落后于業內領頭羊。”希門尼斯說。他擔心，諾華的科學家們把來自格列衛的另一個教訓太放在心上。那個教訓就是了解藥物背后的生物化學機理至關重要。他指出，有些時候你只需要說：“這個有用，我們最好也參與進去。”
對于諾華而言，一位名叫道格拉斯·奧爾森（Douglas Olson）的患者改變了一切。當時64歲的奧爾森在14年前就被診斷出患有慢性淋巴細胞白血病。他的病已經對化療不再有反應，如果不進行風險很高的骨髓移植手術，他就只有兩年可活。后來，他接受了不久后被諾華買下的那種細胞療法。他高燒到103華氏度（39.4攝氏度），腎臟開始衰竭，必須入院治療。他的腎臟挺了過來，但癌細胞沒能做到。5磅重的癌細胞從他的血液和骨髓里消失了。“我的思想發生了徹底的轉變。突然之間，你的體內不再有這種東西等著殺死你了。”奧爾森買了一條船。四年后，仍然未檢出癌癥的他在其位于賓夕法尼亞州的地產上接受了福布斯的采訪，周圍擺放著用電鋸鋸斷的樹木。
2011年8月，奧爾森的治療結果被發表在《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）上，沒有公開他的姓名。同一時間，來自其他兩位患者的數據發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上。“手機開始響個不停，既有想開公司的人，也有各種各樣的風險投資家，什么人都有。”賓夕法尼亞大學研究人員卡爾·瓊（Carl June）說。他的團隊發明了那種療法，而他在3年前還曾經為籌集研究經費而發愁。“三大制藥公司也找上了門。這真是不可思議。”
這三家公司（由于保密協議的緣故，其中兩家公司的名稱仍然沒有公開）提供了相同的格式化財務條款：2,000萬美元預付款，根據銷售情況支付的專利費，以及付給賓夕法尼亞大學一大筆錢。相比自己創辦一家生物科技公司所可能得到的收益，卡爾從中獲得的報酬十分微薄，但他說他不在乎。自己開公司這條路太過緩慢，請求嘗試其治療方法的患者數量已然超過了他的收治能力。
諾華全力出擊。研發主管馬克·費什曼（Mark Fishman）親自出馬，他認識卡爾的上司、賓夕法尼亞大學醫學院院長拉里·詹姆森（J. Larry Jameson），兩人在他們的醫學生涯早期就已經相識。這種私人關系起到了幫助作用。卡爾認識諾華的轉化醫學主管芭芭拉·韋伯（Barbara Weber），諾華的科學家賽思·艾登伯格（Seth Ettenberg）也與卡爾有來往，兩人擁有共同的使命感——艾登伯格之所以投身癌癥研究，原因是他的兄弟死于白血病。和費什曼一樣，卡爾常說治愈癌癥是他的人生目標。但卡爾接受諾華的真正原因在于格列衛的故事。諾華已經對血癌有所認識，了解相關的技術突破，這對他來說足夠了。
但將卡爾的滅癌細胞療法進行商業化推廣不同于以往的任何藥物開發計劃。科學家們把這些細胞稱為嵌合抗原受體T細胞，簡稱CART。T細胞是免疫系統里最兇猛的“獵人”。它們通過自己的受體來感知表面存在特定蛋白質的細胞，以這種方式鎖定受感染細胞和癌細胞，然后殺死它們。CART就是科學家們增添了嵌合抗原受體，這種人造受體由鼠源性抗體和人源化抗體的受體片段拼接而成。人造受體的基因密碼通過病毒錄入T細胞的DNA，這種病毒常常是改造的HIV病毒。受體如果發現癌細胞，不僅會殺死它，還會開始分裂，在體內創造出滅癌大軍。
CART也存在局限性。“到目前為止，它只適用于血癌，而且技術含量高，是定制療法，需要大筆投資。”美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）主席克利福德·休迪斯（Clifford Hudis）說。盡管如此，CART仍然令他激動不已。目前的CART不僅會殺滅癌細胞，還會摧毀B細胞，也就是在白血病中發生病變的那種白細胞。患者可能在其余生不得不持續注射B細胞生成的丙種球蛋白。如果CART療法流行起來，可能沒有足夠的丙種球蛋白供人們使用。
首先遇到的挑戰是弄清楚如何對急性淋巴細胞白血病患者實施個性化治療。他們的血液需要在醫院里進行過濾，然后送往諾華，最后送回。你如何做到這一點？幸運的是，有一家名叫Dendreon的生物科技公司解決了其前列腺癌藥物Provenge也遇到過的這個問題。對諾華而言，更加幸運的是，Provenge不是那么有效，以失敗告終，Dendreon希望將一家生產廠出售。諾華向Dendreon支付了4,300萬美元，并留下了該工廠300名員工中的100人。實際上，諾華的療法比Provenge更加容易管理：T細胞可以冷藏運輸，Provenge不能。在賓夕法尼亞大學負責細胞培養的研究人員布魯斯·萊文（Bruce Levine）說，該工廠意味著美夢成真。“試驗結果已經有了，技術已經有了。”他說，“就差生產了。”
獲得批準不是難事。CART對所有癌癥都有效嗎？像格列衛這樣的靶向藥物對血癌的療效要好于對肺癌或乳癌等實體腫瘤（它們制造出墻一樣的組織來保護自己）的療效。CART可能也是如此。即便同樣是白血病，從治療艾米麗那種急性的變成治療奧爾森那種慢性的，完全治愈率也會從90%跌至50%。
“那些引人注目的試驗結果是否將向我們證明它們就是我們一直在尋找的藥物，或者是我們朝正確方向邁進的首個明確信號？現在給出答案還為時尚早。”喬治敦大學隆巴迪癌癥中心（Lombardi Cancer Center）的負責人路易斯·韋納（Louis M. Weiner）說。美國癌癥研究協會（American Association for Cancer Research）前主席、諾華董事查爾斯·索耶斯（Charles Sawyers）說，雖然這些細胞“令人驚嘆”，但“我們不知道的是，應用范圍有多大？”賓夕法尼亞大學和諾華將很快開始研究間皮瘤（一種肺癌），以解答那個問題。
然后是競爭對手的問題。諾華的合作伙伴卡爾不是唯一一個想到利用CART來對付癌癥的人，只不過是第一個公布證據證明它有效的人。其他人也走在同樣的道路上，其中大多數人將他們的努力集中到一家生物科技公司：西雅圖的朱諾治療公司（Juno Therapeutics）。
朱諾是西雅圖弗雷德·哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）負責人拉里·科里（Larry Corey）的智慧結晶，或許可以說，這家中心的工作就是研究免疫系統通常是如何抑制癌癥的。美國國家癌癥研究所前所長理查德·克勞斯納（Richard Klausner）幫助該公司找到了投資者：阿奇創投（Arch Venture Partners）、阿拉斯加永久基金（Alaska Permanent Fund）和包括貝索斯在內的其他人，他們總共投資了1.75億美元，這可能是生物科技領域里最大的A輪融資。
令他們爭相追捧的原因在于，六位來自弗雷德·哈欽森癌癥研究中心和其他地方的CART領域頂級研究人員聯手打造下一代的滅癌細胞。“我們希望成為治病救人、市值達到500億美元的公司。”阿奇創投合伙人羅伯特·內爾森（Robert Nelsen）說。雖然諾華收購了Dendreon旗下多家工廠中的一家，但朱諾招募了建立這些工廠的那個人：50歲的Dendreon前CEO漢斯·畢曉普（Hans Bishop）。“我從未見過像這樣的早期臨床數據。”他說，“我在這個行業里摸爬滾打了很長時間，長期參與臨床開發，但我們現在看到的東西大為不同，就像是白天與黑夜的差別。”
今年2月，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering）的聯合創始人邁克爾·薩德萊恩（Michel Sadelain）公布了急性白血病的治療數據，與諾華的數據展開競爭：他的CART使21名成人中的18人得到了完全治愈。還有朱諾公司在西雅圖創造的其他CART，導演了像米爾頓·萊特三世（Milton Wright III）這樣的奇跡故事。現年20歲的萊特在8歲時患上急性淋巴細胞白血病，病情兩度復發，時間相隔5年。他長相俊美，只不過因為化療的緣故心臟不好，使他失去了一所社區大學的橄欖球獎學金。第三次病發時，他接受了CART治療，出現高燒和低血壓癥狀，但癌細胞消失無蹤，于是取消了骨髓移植手術。
朱諾正在弗雷德·哈欽森癌癥研究中心開發的下一代CART療法似乎只會導致更為輕微的高燒癥狀。到目前為止，患者只需要服用泰諾（Tylenol）。朱諾甚至擁有另一個選擇：一種使用自然而非人造受體來探測癌細胞的T細胞。朱諾將進行混搭以創造出更好的CART。
關于這種療法的倫理之爭已然山雨欲來。朱諾和其他的CART研究機構表示，從道義上講，他們應該向患者提供骨髓移植手術，因為該手術雖然常常致命，但卻是經過驗證的治愈方法。到目前為止，參與諾華和朱諾研究工作的很多患者都沒有做這種手術。賓夕法尼亞大學的研究人員說，他們的很多患者不適合接受骨髓移植手術，而他們的CART療法在有些患者身上似乎能多年有效。
其他競爭對手包括MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）獨力進行的CART項目，凱德藥業（Kite Pharma）與美國國家癌癥研究所免疫學先驅史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）搭檔開展的項目，以及生物科技巨頭賽爾基因（Celgene）與小企業藍鳥生物（Bluebird Bio）合作進行的項目。
“看看像賽爾基因這樣的公司，你知道他們能搞定。”希門尼斯說，“他們應該搞定。這對患者有好處。我們希望打敗競爭對手，但實際上我們正在利用競爭對手來促使我們為患者解決問題。”
希門尼斯說，盡管CART療法具有重大的歷史意義，但開發癌癥新療法的最大障礙可能是經濟而不是科學。“以現在的價格推出重復的療法并期望人們買單，大家都知道這種事情不會發生。”他說，“需要對癌癥治療的整個定價體系進行反思，因為現在的價格水平無法長期維持下去。”
實際上這就是他擴大公司癌癥部門（以便于競爭），同時押注于最大膽技術的原因。他認為，在今后10年，由于人口老化和疾病的緣故，世界各國將被迫加倍提高醫療支出，醫療保健公司將迎來“殘酷的新世界”。矛盾之處在于，支出的迅速提高將導致政府試圖削減支出，使醫院、醫生和制藥公司之間的競爭變得更加激烈。
“盡管醫療支出將提高近一倍，但你將看到那些公司被這種新的環境壓垮。”希門尼斯說。他的一支團隊正在積極探索癌癥藥物定價的新方法，幾種藥物以統一價出售，或者醫療系統和保險商根據有多少患者得到治愈來付款。
當研究人員說起CART時，他們常常談到骨髓移植手術的費用（一個療程需要35萬美元）。為什么不呢？用于治療罕見病的生物科技藥物每年需花費40萬美元甚至更多。但希門尼斯說，這個價格太高了，即使是突破性藥物，費用也必須降下來。
今年早些時候，諾華以未公開的價格收購了CoStim公司，藉此進入癌癥免疫治療藥物領域，因為諾華覺得自己需要將這類藥物與其靶向藥物和CART結合起來。這也是他與葛蘭素史克達成那個協議的原因。這宗交易不僅讓他擺脫了未實現盈利的部門，還使他擁有了與未來的藥物買家——政府和保險公司——進行談判的砝碼。
他與葛蘭素史克CEO安德魯·維迪（Andrew Witty）在歐洲制藥行業組織的會議上見面。他們開始說起疫苗，很快發現兩家公司都擁有對方想要的業務。他們努力推動這宗復雜的交易在公司里獲得通過，每周都要交談數次，包括復活節那天，以便盡快完成交易。最困難的時刻是確保在事情進展不順的情況下，諾華有權退出兩家公司合資建立的消費者保健公司。該公司將由葛蘭素史克掌控。
諾華能否成功？在新藥方面，10年前該公司是領頭羊。現在，調研公司Sector & Sovereign Research的新調查顯示，諾華在22家企業中僅排名第18位。這份調查根據研發投入的經濟回報來對制藥企業進行排名。但情況正在發生變化，CART和兩種心臟藥物可能大受歡迎。正如格列衛所示，只需要一種藥物就能改變一家公司的命運。
CART挽救的首位患者道格拉斯·奧爾森是CART的信徒。“就我而言，我被治好了。”他說，“我甚至沒想過病情會復發。我沒有這樣想過。這就像是你突然之間能夠自由呼吸了。”
