6月初在美國芝加哥召開的第58屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會吸引了3萬余名醫(yī)藥行業(yè)專家人士參與，我國也有超過50家藥企的研究成果在大會上發(fā)表。ASCO大會的主角由腫瘤領(lǐng)域的專業(yè)醫(yī)生，以及在此領(lǐng)域投入巨額研發(fā)精力的藥企研發(fā)人員構(gòu)成，同時也有比如FDA這類的監(jiān)管機構(gòu)參與。
君實生物在美國的舊金山和馬里蘭設(shè)有兩個研發(fā)中心，共有全職員工30余名。今年ASCO期間，君實生物高級副總裁姚盛博士和團隊里的另外6位同事親臨現(xiàn)場，并且在會議結(jié)束后接受醫(yī)藥魔方獨家采訪，分享了其ASCO現(xiàn)場參會感。
姚盛博士
見證腫瘤治療方式的變遷
醫(yī)藥魔方：姚博士您好！您大概從什么時候開始關(guān)注ASCO的？
姚盛：我最早開始關(guān)注ASCO應(yīng)該是2010年，那時候還在學(xué)校里做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。之所以關(guān)注，是因為我當(dāng)時參與的一個分子標(biāo)記物（biomarker）的I期研究首次在ASCO報道。這個分子叫MDX-1106，就是后來大家熟知的PD-1抗體藥物nivolumab。
在此之前，我參與臨床會議的頻次相對較少，主要是參加像AACR這類偏早期學(xué)術(shù)性會議。之后每年對ASCO都保持密切關(guān)注，一般現(xiàn)場參加，前兩年由于疫情只能遠(yuǎn)程參會。
醫(yī)藥魔方：連續(xù)參加這么多年，哪一次讓您印象最為深刻？
姚盛：2010年第一次參加，是讓我印象最深、記憶猶新的一次。因為在此之前，雖然免疫檢查點抑制劑，比如針對CTLA-4的ipilimumab已經(jīng)在ASCO上披露過幾次，但針對PD-1的免疫檢查點抑制劑是首次報告。一些企業(yè)大概也是聽到2010年的那個報告后啟動PD-1抗體項目，2014年niovlumab和pembrolizumab陸續(xù)獲批。
2014年被行業(yè)普遍視為“免疫治療”開啟的元年。比較巧的是，我也是在2014年年初加入君實生物的，此后我和同事每年都會參與ASCO。從2014年到2021年，免疫治療相關(guān)內(nèi)容幾乎每年在plenary session（全體大會報告）占重要部分，年年都有重磅的III期臨床試驗結(jié)果披露，我們?nèi)ツ昃陀幸豁棻茄拾﹪H多中心III期研究（JUPITER-02）入選。總的來說，這八年間用“免疫治療大爆發(fā)”來形容也不為過。
另外，我們還觀察到一個小現(xiàn)象。其實在2014年之前，ADC藥物也曾掀起研發(fā)熱潮，但是這股熱潮很快就過去了，或者說被免疫治療的光環(huán)蓋過了。而到了今年，靶向治療和ADC又重回ASCO熱門報道了。
醫(yī)藥魔方：回過頭來看，參會心態(tài)發(fā)生了哪些變化？
姚盛：連續(xù)關(guān)注了ASCO十多年來，個人心態(tài)確實發(fā)生了比較大的變化。2010年首次關(guān)注時，ASCO對我來說是一個新鮮事物，是每年一次的全球腫瘤界醫(yī)療和制藥領(lǐng)域重磅的年度盛宴。參與的前幾年主要以學(xué)習(xí)為主，有很多高度期待的臨床試驗，其中有驚喜，也有遺憾，尤其是看到那些經(jīng)過多年努力最后不得不以失敗告終的試驗。
整體上能很明顯感受到，在業(yè)界的共同努力下，這十多年來腫瘤治療方式發(fā)生了翻天覆地的變化。各類腫瘤患者的生存期因治療方式的變革而不斷提升，比如2010年之前，晚期黑色素瘤治療后的總生存期（OS）基本在一年左右，免疫治療開始應(yīng)用之后，實現(xiàn)五年生存的患者變多，肺癌的OS也至少翻了一倍。同時也看到不少技術(shù)和療法的興替，比如像ADC，研發(fā)似乎也有一定的周期性。
醫(yī)藥魔方：您的團隊今年去ASCO現(xiàn)場的情況？有哪些參會任務(wù)？
姚盛：君實生物目前在美國設(shè)立了兩個研發(fā)中心，主要覆蓋了從藥物早期發(fā)現(xiàn)開發(fā)到后期的臨床階段工作，全職員工一共有30多人，此外臨床和注冊工作還配置了大量的顧問。
今年，我們美國團隊一共有7位同事現(xiàn)場參與ASCO年會，主要是腫瘤醫(yī)學(xué)、臨床運營、轉(zhuǎn)化研究、注冊這幾個職能構(gòu)成的。不過今年與往年相比情況特殊，ASCO自疫情以來首次開放了線下參會。由于國內(nèi)研究者無法來到現(xiàn)場，我們同事承擔(dān)了20多項壁報的講解和交流任務(wù)，我?guī)缀醵汲椴怀鰰r間聽其他報告（笑）。
除了特瑞普利單抗，我們今年也有一款全球first-in-class BTLA在研產(chǎn)品icatolimab在大會上發(fā)布了兩個壁報。從fast follower，到現(xiàn)在真正能做出自己的first-in-class，這是中國創(chuàng)新藥發(fā)展進步的一個“縮影”，我們也感到很自豪。
醫(yī)藥魔方：就現(xiàn)場參會感受來講，今年有哪些不一樣的體會？
姚盛：個人感覺恢復(fù)線下會后，無論是口頭報告還是壁報討論，還是很火熱的。醫(yī)生們也很高興，終于有機會面對面地和壁報作者進行討論。人流量要比往年多，ASCO官方也披露參會人數(shù)超過疫情前的任何一年。如果中國研究者能夠來，這個數(shù)量還會增加很多。
往年一般來ASCO參會的都是研究型腫瘤醫(yī)生，今年有個創(chuàng)紀(jì)錄的是，有大量社區(qū)型腫瘤醫(yī)生（community physician）來參會。可能是ASCO大會做了相關(guān)的宣傳工作，彌補了國際參會的不足吧。
國外社區(qū)醫(yī)院跟國內(nèi)差不多，一般只是看病，確實也沒有時間精力來做研究或者說重心不在研究上。這次ASCO參會，感受到社區(qū)型醫(yī)生的關(guān)注度更加前置：以前他們主要關(guān)注有什么上市藥品可以用，現(xiàn)在他們會關(guān)注這些藥物在其他瘤種上的應(yīng)用，同時在新藥開發(fā)的早期階段就有一定關(guān)注。
免疫治療漸成標(biāo)準(zhǔn)，靶向治療熱潮重回
醫(yī)藥魔方：免疫治療今年沒有進入大會主題報告，但是ADC似乎突然“火”了？
姚盛：對。今年大概是十年來首次沒有免疫治療III期試驗入圍plenary session，相對比較沉寂。這些年來，我們看到免疫治療的治療基線不斷前移，已經(jīng)逐漸實現(xiàn)了從末線、一線、輔助、新輔助的轉(zhuǎn)變過程；同時也是從單藥到化療，和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合，以及到新的療法聯(lián)合的轉(zhuǎn)變?？梢哉f，免疫治療已經(jīng)成為“璀璨的星星”，變成大家都接受的，甚至像傳統(tǒng)放化療一樣的標(biāo)準(zhǔn)治療了。
今年的“頭條位置”讓給了其他新興療法，不僅僅是ADC藥物，而是整個靶向治療再次成為熱點，這點感受還是很強烈的。
醫(yī)藥魔方：為什么ADC能夠重回?zé)岢保?/strong>
姚盛：ADC雖然在2014年之前熱過一陣，但直到2020年只有T-DM1一款藥物獲批。最近兩年才陸續(xù)有了幾款A(yù)DC上市。之前批的少，主要是它的毒性瓶頸沒有被克服。
在過去，ADC技術(shù)還未成熟的情況下，在很多靶點上無法達到很好的長期遺留效果，即使產(chǎn)生了一定效果，也很快產(chǎn)生耐藥，或者對正常組織的毒性太大，無法繼續(xù)用藥。
這次的ASCO上，HER-2 ADC取得了很大的成功。是否能延伸到所有靶點還有待驗證，不過這一結(jié)果證明有這種可能，因此ADC又煥發(fā)青春了。
醫(yī)藥魔方：除了DS-8210之外，還看好哪些ADC開發(fā)？
姚盛：隨著科學(xué)家們在有效載荷、連接子以及旁觀者效應(yīng)（bystander killing）研究上的積累，使得行業(yè)對ADC設(shè)計上的認(rèn)知發(fā)生了變化。DS-8201的開發(fā)，改變了大家對HER-2靶點的認(rèn)知，同時還將帶動后面一系列ADC藥物的發(fā)展。
Nectin4 ADC在獲批之后，現(xiàn)在頭一次在免疫和化療耐藥UC患者里，對比化療顯示出了OS優(yōu)勢，這也是很重要的一個進展。咱們國產(chǎn)的HER-2 ADC RC-48也在HER-2（1+）也就是HER-２低表達的尿路上皮癌顯示很好的療效，這跟DS-8201在HER-2（1+）的乳腺癌里的表現(xiàn)有點異曲同工。采用葉酸受體的ADC治療卵巢癌也取得了有進一步結(jié)果。所以ADC，我覺得今年還是比較閃亮的。
另外，如果從瘤種角度分析，今年是乳腺癌的大年，多個研發(fā)藥物都是在乳腺癌領(lǐng)域取得成效。除了三陰性乳腺癌外，乳腺癌的十年生存期已經(jīng)提高到90%以上，隨著HER-2，HER-3 ADC，TROP-2 ADC新療法發(fā)現(xiàn)，這一數(shù)字還將繼續(xù)提升，并且讓乳腺癌患者在一線二線失敗之后，有了更多更好的治療方法。
醫(yī)藥魔方：您當(dāng)時在DS-8201報告現(xiàn)場嗎？除此之外，還有哪些讓您印象深刻？
姚盛：我在現(xiàn)場。今年的plenary session DS-8201算是最亮眼的，大家都起立鼓掌了。這個研究確實很大地擴展了HER-2靶向治療的獲益人群。
另外我印象比較深的，報道得比較多的還有一個研究，秦叔逵教授領(lǐng)銜的III期研究用EGFR抗體尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療K-Ras野生型胰腺癌對比化療，有了顯著的OS提升。我覺得這個還是挺受關(guān)注的，因為胰腺癌確實一直沒有好的治療方法，尤其是OS提升方法，非常非常稀缺。雖然K-Ras野生型只是一小部分人群，但確實是給這部分人群探索出一條新的延長生命的方法。這雖然是個納入純中國患者的研究，但是在現(xiàn)場還是挺受關(guān)注的。
今年其他小分子靶向治療也是蠻多的。比如說第二款KRAS G12C抑制劑（Mirati公司），也顯示出不差于Amgen的KRAS抑制劑的療效。還有多個EGFR抑制劑，比如專門針對exon-20插入突變的EGFR抑制劑，EGFR/cMet雙抗，都顯示出進一步療效。另一方面，F(xiàn)GFR抑制劑在膽道腫瘤的結(jié)果也有進一步明確。
醫(yī)藥魔方：就像您說的，除了HER-2靶點新的應(yīng)用場景，大家可能也在考慮其他靶點是否可行。您覺得需要考慮哪些點？
姚盛：根據(jù)目前的研究，業(yè)界逐漸達成了一個共識，一款好的ADC藥物可能需要旁觀者效應(yīng)，這跟以前的概念有所區(qū)別。相應(yīng)的，檢測方法也需要跟上配套。
HER-2表達藥物的市場最大，目前也取得了成功。但是，ADC的治療窗很大程度上是由靶點在腫瘤組織和正常組織表達差決定的。每個靶點都需要單獨評估，每個ADC都有它的復(fù)雜性。
并且跟精準(zhǔn)診斷技術(shù)的提高也有關(guān)系。你能不能找到合適的人群？能否找到合適的伴隨診斷試劑盒也會直接影響臨床研究的最終結(jié)果。
聯(lián)合療法是大勢所趨
醫(yī)藥魔方：DS-8201的最新臨床試驗結(jié)果披露后，對您們研發(fā)開展有何啟示？
姚盛：我認(rèn)為靶向治療因為它低毒精準(zhǔn)的特點，現(xiàn)在技術(shù)上又解決了細(xì)胞毒性問題，接下來5到10年都會是熱點。
靶向療法的治療窗有很大的想象空間。以前認(rèn)為ADC藥物有毒性限制，首先成藥就是非常難的，其次應(yīng)用也會比較有限?；剡^頭看，可能還是技術(shù)層面的不成熟?，F(xiàn)在ADC找到了一個相對低毒有效的劑量，只要正常組織和腫瘤組織有差別，基本就有成藥可能。
這個（研究）之后，業(yè)界對整個ADC領(lǐng)域所有靶點都會再捋一遍。根據(jù)新的概念，以前認(rèn)為不能靶向的，現(xiàn)在又能靶向了。所以對于整個靶向治療的影響還是比較大的，存在一系列的機會。
君實從5年前開始也開發(fā)了自己的ADC平臺，在這個領(lǐng)域有了長足的進展。我們的Claudin18.2 ADC已經(jīng)進入臨床，Nectin4等一些其他的ADC也會逐漸進入臨床。同時與我們成熟的免疫治療結(jié)合開發(fā)聯(lián)合治療，我們覺得這個領(lǐng)域還是有很大發(fā)展前途的。
醫(yī)藥魔方：ADC具備跟免疫療法聯(lián)合的潛力嗎？
姚盛：ADC相當(dāng)于定向化療，針對特定單一的腫瘤抗原或者腫瘤靶標(biāo)。幾乎所有ADC都很難避免誘導(dǎo)耐藥的問題，因為它把陽性細(xì)胞都?xì)⒐饬耍詈蟮年幮约?xì)胞或者耐藥細(xì)胞就會長出來。尤其是早些年開發(fā)的ADC出現(xiàn)逃逸突變的概率特別高，后來開發(fā)出有“旁觀者效應(yīng)”的ADC后，這種逃逸就沒那么快，但是基本上用一段時間還會出現(xiàn)。
從機理上看，免疫治療與ADC結(jié)合的優(yōu)勢很明顯。ADC的定向化療功能起效塊，可以大量減瘤負(fù)荷，釋放出很多腫瘤抗原，再利用免疫治療調(diào)動機體多維度靶向的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生長期免疫記憶，腫瘤產(chǎn)生逃逸的可能性變小。
尤其今年ASCO上就有兩個例子：RC-48聯(lián)合特瑞普利單抗，Nectin4 ADC聯(lián)合帕博利珠單抗，均在一線UC治療領(lǐng)域取長補短，獲得了非常可觀的效果，目前都進入了III期階段。所以ADC和不同免疫治療藥物聯(lián)用，都有可能取得協(xié)同增效的結(jié)果。相信未來還會看到更多其他靶向治療和免疫治療的聯(lián)合。
醫(yī)藥魔方：最近整個資本市場的行情其實并不是太理想，對一些需要持續(xù)融資的biotech可能也不太友好。您覺得接下來怎么去突破這個寒冬，或者會有哪些標(biāo)志性的事情？
姚盛：我覺得現(xiàn)階段可能對于follower來說是一個寒冬。要是企業(yè)沒有找出很好的，有獨特性的新藥，很難吸收到進一步的資本投資了。另外一個，國內(nèi)資本寒冬可能還是因為國內(nèi)醫(yī)療市場沒有預(yù)先想得那么多，開拓海外市場非常重要。所以一個企業(yè)想要發(fā)展，海外的拓展以及對于新的治療方法和手段的開發(fā)都很關(guān)鍵。
國內(nèi)的藥物研發(fā)經(jīng)過近5年到10年，基礎(chǔ)架構(gòu)已搭建得相對完善，咱們有研發(fā)first-in-class藥物和生產(chǎn)的能力了。中國做出全球first-in-class藥物只是一個時間問題。
健康是永久的話題。我還是很看好這個行業(yè)的發(fā)展。當(dāng)然，周期性的調(diào)整，行業(yè)內(nèi)的優(yōu)勝劣汰都是難免的。單純做follower確實機會不大，所以一定要從全球著眼，要做first-in-class治療藥物或治療手段。這是必須的。
四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會組織召開
2025版《中國藥典》將于2025年10月..關(guān)于舉辦四川省藥品生產(chǎn)企業(yè)擬新任質(zhì)量
各相關(guān)企業(yè)： 新修訂的《中華人..四川省醫(yī)藥保化品質(zhì)量管理協(xié)會召開第七
四川省醫(yī)藥?；焚|(zhì)量管理協(xié)會第七..“兩新聯(lián)萬家，黨建助振興”甘孜行活動
為深入貫徹落實省委兩新工委、省市..學(xué)習(xí)傳達中央八項規(guī)定精神專題會議
2025年4月22日，協(xié)會黨支部組織召..關(guān)于收取2025年度會費的通知
各會員單位: 在過去的一年里，..四川省應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情應(yīng)急指
四川省應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情應(yīng)..四川省應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情應(yīng)急指
四川省應(yīng)對新型冠狀病毒肺炎疫情應(yīng)..
