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剛剛過去的2月份，中國創新藥“出海”悲喜交加的消息，扣人心弦，是醫藥行業最為關心的大事件之一。

百舸爭流，千帆竟發。繼信達和傳奇之后，2022年中國創新藥企還將陸續迎來FDA的命運判決，時間分別是：3月30日億帆醫藥艾貝格司亭α，4月30日和黃醫藥索凡替尼，7月12日百濟神州PD-1替雷利珠單抗。此外，君實PD-1特瑞普利單抗（優先審評/滾動申請）、康方生物PD-1派安普利單抗（實時腫瘤審評）也已遞交新藥上市申請（BLA）……

不少熬夜觀看2月10日“ODAC春晚”的業內人士感慨，駕馭規則最好的辦法就是了解規則。而對于局外人而言，圍觀熱點最佳的方式或許也是去了解事件本身。

日前，醫藥魔方專訪了遠在美國加州的John Mao博士，他擁有超過25年的創新藥早期研發、臨床開發與商業化運營經驗，長期與美國、加拿大、歐洲、韓國、日本、澳大利亞等國的法規監管部門打交道，目前任JWM Pharmaceutical Services,Inc.董事會主席，并在福建廣生中霖生物科技有限公司兼任首席科學家和首席開發官（CSO/CDO），對于中國數據在美申報的機遇和挑戰有著鞭辟入里的見地。

以下為John Mao博士的經驗之談，希望能對讀者有一定的啟發。

中國數據在美申報都會面臨“這些問題”

雖然2月10日的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議已經過去，FDA關心的問題卻不會過時。最主要的痛點在于，中國的病人沒有辦法代表美國的病人。用中國數據在FDA注冊最大的困難可能也是這一點：“the availability of approved therapies with comparable or higher efficacy in the intended population.”（編者注：獲批療法在預期人群中具有相當或更佳的療效）

當標準治療（SOC）存在差異時，同樣的臨床試驗方案在中國可以招到病人，但在美國卻招不到同樣的病人，這是一個很大的問題。我最近接觸的兩個FDA突破性療法（BTD），也被問到類似的問題——如何證明中國病人的標準治療和治療線數可以代表美國病人？這是申辦方的職責所在。換句話說，申辦方要提供證據；如果無法提供，申請就會出問題。

還有一個非常重要的地方是臨床研究終點。不難理解，已上市同類PD-1單抗都將OS作為主要終點時，信達PD-1單憑PFS很難獲得監管機構認可。

FDA審查的主要依據是安全性和有效性，即風險獲益評估。價格不在FDA的管轄范疇，這方面有專門的政府部門與支付方斡旋。

與FDA打交道，需要鑒別非正式場合的不具約束力的承諾和正式會議的有約束力的協議。FDA最具有約束力的協議叫做特殊評估協議(SPA, Special Protocal Assignment），一旦SPA獲得同意，申辦方成功的幾率就會大幅增加。

總得來說，新藥產品開發就是一個風險評估的過程，如果想要更高的成功率，就需要更好的準備工作，更多的錢和時間。如果計劃在美國、歐洲申報上市，最好去到當地開展臨床試驗，單憑中國數據的風險比較高。

“預先設計”之于注冊性臨床
怎么強調也不為過

我注意到，對于早期探索性臨床和關鍵注冊性臨床的區別，即便是業內同行，可能也并沒有理解得很透徹。通常情況下，早期臨床可以作為支持性數據，在新藥生產上市注冊申請（NDA）的時候非常有用，但它并非注冊的關鍵。

尤其需要注意研究終點的差別。早期臨床試驗可以使用替代終點，包括客觀緩解率等；III期臨床則通常采用事件依賴性終點，比如基于死亡事件的OS，基于疾病進展或死亡事件的PFS等，難度要比早期臨床高很多。

最重要的是，注冊性臨床一定要預先設計好臨床終點并與監管方達成共識。一定要是預先指定的統計終點（prespecified statistical endpoints），通過了試驗就成功了，不通過試驗就失敗了。

而早期探索性試驗是不需要預先設定標準的，可以在結果出來之后進行各種各樣的分析和比較，俗稱事后分析。比如說一項II期臨床，沒有預先設計，原本預想的ORR大于30%，做出來后發現ORR高達50%，這個時候能不能拿研究結果去申報NDA呢？

答案是：不可以！預先設計和沒有預先設計，從統計學上差別是非常大的。

很多非專業人士對這方面可能不是很理解，感覺好像做了二期就可以做三期了，但其實卻并不清楚二期跟三期臨床到底有什么區別。

中美雙報一定要跟臨床方案掛鉤
否則沒有意義

現在通常所說的“中美雙報”，大部分指的是新藥臨床試驗申請。不少人將其理解為在中國和美國同時申報，但卻不是很清楚同時申報哪一個臨床方案。

比如說：你在美國申報了一個臨床方案001，在中國是否申報同樣的方案001？這可能沒有必要，因為不需要在兩個國家開展一模一樣的臨床試驗，所以在中國申報的可能是臨床方案002，這樣一來，中國IND和美國IND就不一樣了。也就是說，中美雙報一定要跟臨床試驗方案掛鉤，否則是沒有意義的。

而且，在美國開了IND以后，公司不僅僅是開展一項臨床試驗，同時還要承擔許多法律責任。比如，每隔一段時間將全球入組病例的情況上報，尤其是出現死亡或藥物相關嚴重不良事件時，需要馬上通知FDA。

再舉個例子。假如在中國已經做了二期臨床，明確了Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）。這種情況下去美國申請一個二期臨床，FDA往往會對劑量選擇產生疑問。沒有在美國做過臨床，怎么知道RP2D在美國病人中是正確的，申辦方有沒有做過嚴謹的PK-PD分析、劑量探索……一大堆問題就出來了。

總而言之，FDA對IND的審查要求與研究方案的復雜程度和受試者風險成正比，每個IND的要求都不一樣，需要跟具體的臨床方案掛鉤。

一個很簡單的臨床方案很容易通過，但如果是一個復雜的臨床方案，涉及幾百個病人，IND的要求也會高很多。這也是為什么在美國開展一項臨床試驗非常容易，但拿到NDA批準非常難。

如果申辦方在中國開展一項注冊性臨床試驗，不想在美國再做一個類似的試驗，那就需要橋接數據（bridging data），反過來亦是如此。

根據監管方的法規要求，不同項目的橋接需求是不一樣的，有些項目很簡單，做個PK就夠了；有些項目則相對復雜，涉及療效、安全性終點的評估。FDA既往的要求是在美國注冊需要40%左右的美國病人數據，根據不同的適應癥和臨床需求，會有一定的審查靈活性。

生物醫藥開發最不能容忍的就是業余人士

眾所周知，藥物開發不僅僅是開展臨床試驗，臨床試驗成功也不等于藥品注冊成功。尤其不可否認的是，生物醫藥開發是一個專業壁壘較高的行業，相對而言最不能容忍的就是業余人士，畢竟風險本來就很高，成功率可能也就10%，如果再找一些非專業人士來做，成功率就更低了。

通常情況下，新藥生產上市注冊申請（NDA）之前，會跟FDA開一次pre-NDA會議。pre-NDA屬于B類會議，意味著申辦方只要申請就一定有交流機會。

根據既往的經驗，FDA核查部門的整個審評團隊都將參加pre-NDA會議 ，大家會把所有的關鍵問題都過一遍，包括療效、安全性、臨床藥理學、質量、適應癥討論等等。其中，有些FDA會回復給到非常明確的答案，有些待評估事項則是看到最終數據才有定論。作為申辦方，開完會后要進行風險獲益分析，評估NDA申報的風險有多高。

每交一個NDA，FDA收取的PDUFA費用大概300萬美元。即便第一次不成功，根據FDA的完全回復信，只要不是要求重新做一個III期臨床，如果是補充提交PK數據、動物數據、穩定性數據之類的要求，可能六個月內也通過了，這也算成功。

團隊經驗非常重要。開發一個項目之前，最好要有很清晰的目標產品概況（TPP），不同的適應癥如何達到不同的研究目的，優效還是非劣效的設計完全不一樣。然而，很多開發團隊你去問他以后的注冊性臨床是一個什么樣的試驗，很多人卻回答不出來。磨刀不誤砍柴功，如果試驗設計的不好，項目可能會耽誤好幾年，這是大家都不愿意看到的事情。

編者注：
IND：新藥臨床試驗申請（Investigational New Drug）
NDA：新藥生產上市注冊申請（New Drug Application ）
BLA：生物制品許可申請（Biologics License Application）