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中國創(chuàng)新藥又立下了一個里程碑。

從百濟(jì)神州的BTK到傳奇生物的BCMA CAR-T，他們孤勇地走完了一次國際化冒險，在國際市場上秀了秀肌肉。

為什么會是這兩家？百濟(jì)神州不難理解，它是中國最早做創(chuàng)新的Biotech之一，在國際化上更是一枝獨秀。

可為什么是傳奇生物？一家從零開始做創(chuàng)新藥的后來者。

西達(dá)基奧侖賽是如何成為一款BIC產(chǎn)品的？下一步的商業(yè)化將如何開展？傳奇的下一個BIC產(chǎn)品在哪？
在西達(dá)基奧侖賽的上市訪談中，傳奇生物首席執(zhí)行官兼首席財務(wù)管黃穎、傳奇生物首席科學(xué)官范曉虎、傳奇生物產(chǎn)品開發(fā)平臺副總裁武術(shù)、傳奇生物商業(yè)開發(fā)副總裁楊翀對這些細(xì)節(jié)一一做了解答。

01.到無人區(qū)探索，我們冒了很大風(fēng)險

Q：傳奇生物能夠成功研發(fā)出西達(dá)基奧侖賽這款BIC級別CAR-T產(chǎn)品的因素有哪些？

范曉虎：傳奇生物從一開始創(chuàng)立就堅持原創(chuàng)創(chuàng)新，不做仿制和改良。

一方面是適應(yīng)證上的創(chuàng)新，選擇了多發(fā)性骨髓瘤這個號稱“不可治愈”的血液腫瘤適應(yīng)證來進(jìn)行開發(fā)；另一方面是靶點創(chuàng)新，傳奇是全球最早進(jìn)行BCMA靶點研究的企業(yè)之一，立項時在這一靶點進(jìn)行研發(fā)的企業(yè)很少。

真正進(jìn)入無人區(qū)進(jìn)行創(chuàng)新探索，傳奇冒了很大的風(fēng)險。

在分子結(jié)構(gòu)上，傳奇也有自己的創(chuàng)新。西達(dá)基奧侖賽并不是仿照著國外的思路去做，而是全球第一家提出利用單域抗體（也叫駱駝納米抗體）來設(shè)計CAR-T，而不是用傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。識別腫瘤靶標(biāo)最重要的部分就是抗體，傳奇在全球率先提出利用納米抗體來設(shè)計多特異性，甚至是多靶標(biāo)的CAR-T，現(xiàn)在傳奇全球平臺性知識產(chǎn)權(quán)已經(jīng)在歐洲、美國獲得了批準(zhǔn)。

平臺性的知識產(chǎn)權(quán)意味著不光保護(hù)單款產(chǎn)品，全球任何一家企業(yè)想?yún)⒄瘴覀兊乃悸泛驮O(shè)計去用納米抗體設(shè)計多靶點CAR-T都需要拿到授權(quán)，尤其在歐洲等專利審核非常嚴(yán)格的區(qū)域。
創(chuàng)新帶來另一個優(yōu)勢是早。

在2017年與強(qiáng)生合作時，西達(dá)基奧侖賽就已經(jīng)獲得了非常成熟的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)在，通過在中國探索性臨床、中美兩地多個II期探索性研究和臨床研究以及正在推進(jìn)III期的臨床研究，西達(dá)基奧侖賽在安全性、療效等各方面都得到了充分地數(shù)據(jù)支持。

這也增強(qiáng)了推進(jìn)前線適應(yīng)證布局的信心。目前西達(dá)基奧侖賽正在全球推進(jìn)3個III期臨床，每一個都花費數(shù)億美元，這些布局都基于對療效和安全性數(shù)據(jù)的充分了解。

Q：西達(dá)基奧侖賽取得差異化優(yōu)勢的原因還有哪些？

武術(shù)：所有公司都想要去做差異化?；氐紺AR-T上來說，首先是適應(yīng)證和靶點的選擇，選擇“對的”適應(yīng)證和靶點占了成功的一半。

相比于傳統(tǒng)的小分子或抗體藥物，細(xì)胞療法在分子設(shè)計上，無論是抗體的選擇、病毒載體選擇還是細(xì)胞工藝上都可以體現(xiàn)出差異化的優(yōu)勢。
這同時也是一個復(fù)雜的體系。

除了科學(xué)成分之外，在臨床方案的設(shè)計、患者入組標(biāo)準(zhǔn)、臨床運(yùn)營能力也都可以反映出差異化的競爭優(yōu)勢。

西達(dá)基奧侖賽在最初研發(fā)時就在患者入組標(biāo)準(zhǔn)上設(shè)置了非常高的門檻，選擇復(fù)發(fā)難治的末線患者。從末線復(fù)發(fā)難治的患者開始，通過更多的臨床試驗進(jìn)一步驗證更好的療效和安全性，一步步向前線推進(jìn)適應(yīng)證。

我們充分利用了國內(nèi)由研究者發(fā)起臨床研究（IIT）的方式，通過和優(yōu)秀的國內(nèi)研究者合作將創(chuàng)新理念取得臨床驗證。彼時細(xì)胞治療研究還處在早期，臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)不如今天規(guī)范，在這種情況下我們堅持嚴(yán)格合規(guī)推進(jìn)臨床，后來強(qiáng)生在合作盡調(diào)時充分肯定這一點。

02.選擇對的合作，一路走到底

Q：吸引傳奇生物與強(qiáng)生達(dá)成合作的因素有哪些？

武術(shù)：2017年傳奇生物在ASCO演講之后多家跨國藥企都找到了我們想要進(jìn)行合作。

強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤上有著雄厚的實力，基本實現(xiàn)了從一線到末線的全覆蓋，這也意味著強(qiáng)生在這一領(lǐng)域有著從醫(yī)生到患者、從臨床到整個商業(yè)運(yùn)營各方面的成熟體系和經(jīng)驗，這些都是傳奇所看中的。

另一個吸引傳奇的因素是強(qiáng)生在洽談合作的整個過程中表現(xiàn)出的嚴(yán)謹(jǐn)和誠意。當(dāng)時強(qiáng)生派出了19人的團(tuán)隊來南京全方面評估調(diào)研，規(guī)劃了更優(yōu)的方案。

Q: 傳奇生物和強(qiáng)生50:50的合作模式，推進(jìn)過程中具體是如何分工的？

武術(shù)：合作之初我們雙方對包括決策規(guī)則、權(quán)限等一系列細(xì)節(jié)進(jìn)行了約定。小事有小事的決定方式，大事有大事的決定方式，是一個非常彈性的合作模式。
在海外臨床、與海外監(jiān)管溝通等方面，強(qiáng)生有著豐富的經(jīng)驗和強(qiáng)勁的實力，起到了主導(dǎo)作用。但雙方所有決策都是同步的，共同決策再推進(jìn)開發(fā)。

合作中盡管雙方來自不同的公司不同的教育背景，但大的原則和把藥物推上市的最終目標(biāo)是一致的，整個合作過程比較順暢。

Q: 跟強(qiáng)生的合作中，在成本投入上是如何進(jìn)行分配的？西達(dá)基奧侖賽的研發(fā)投入規(guī)模有多大？

黃穎：西達(dá)基奧侖賽的整個研發(fā)中傳奇和強(qiáng)生的投入比例是一模一樣的。在成本分配上，整個西達(dá)基奧侖賽產(chǎn)品所有的開支，包括研發(fā)、臨床、生產(chǎn)等等，都是傳奇負(fù)擔(dān)50%，強(qiáng)生負(fù)擔(dān)另外50%，每個季度會做一次結(jié)算。

根據(jù)2021年財報，傳奇整體開支約4億美元，其中研發(fā)開支約3億美元，占到總開支的約75%。研發(fā)開支細(xì)分到BCMA項目上，大概又占整個研發(fā)的約75%，剩余也25%由南京的研發(fā)團(tuán)隊用來開發(fā)新產(chǎn)品。

因為今年有3個國際性的III期臨床同時進(jìn)行，在BCMA項目的研發(fā)投入上今年或明年仍然會有小幅度的增長，預(yù)計2023年或2024年將進(jìn)入一個最高的狀態(tài)。

很多美國機(jī)構(gòu)統(tǒng)計開發(fā)一款新藥的時間為8~10年，一般開支約在20億美元，在西達(dá)基奧侖賽項目上我們的開支基本符合行業(yè)預(yù)期。

Q：如何評價傳奇生物和強(qiáng)生50:50的合作模式？在哪些方面有較大的提升？

黃穎：合作的每個流程中傳奇生物的團(tuán)隊都積極參與，一方面向強(qiáng)生學(xué)習(xí)，另一方面通過五五分成的合作模式培育能力。

通過和強(qiáng)生的合作，傳奇生物利用西達(dá)基奧侖賽的開發(fā)過程壯大了自己從早期研發(fā)到后期開發(fā)的能力，包括臨床、商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊等等。
武術(shù)：對我們來說，合作幫助傳奇生物全方位的提升，尤其是在臨床設(shè)計、臨床運(yùn)營以及跟FDA的溝通和理解上。

合作前，傳奇的研發(fā)部門團(tuán)隊僅不到20人。強(qiáng)生合作過程中不僅從外部招聘了很多人才建立起自己的團(tuán)隊，具備跟強(qiáng)生平等溝通對話共同推進(jìn)產(chǎn)品的能力。

Q：傳奇未來選擇合作方是否還會優(yōu)先考慮50:50的合作模式？

黃穎：會根據(jù)具體產(chǎn)品將來的市場和適應(yīng)證的特點。如果說像現(xiàn)在西達(dá)基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤上同時推進(jìn)多個大型臨床，大概率還會尋找合適的合作伙伴。至于是選擇五五分成模式，還是由對方支付所有開發(fā)開支，等到產(chǎn)品商業(yè)化后收取銷售分成，都是可考慮的模式。

Q：未來國內(nèi)企業(yè)開發(fā)歐美等海外市場應(yīng)該采用什么模式？

黃穎：要看企業(yè)的規(guī)模和資金，Case by case。如果企業(yè)規(guī)模足夠大，有能力并且有意愿去投資擴(kuò)張，可以考慮選擇傳奇和強(qiáng)生這樣的合作模式。但大部分Biotech可能規(guī)模比較小，人員主要集中于研發(fā)，不一定要在早期大量投入在臨床、生產(chǎn)、注冊和工業(yè)生產(chǎn)這些方面。

03.定價46.5萬美元，傳奇商業(yè)化的下一步？

西達(dá)基奧侖賽上市后，傳奇生物需要交出三份答卷，一是商業(yè)化，二是產(chǎn)能，三是其他前線適應(yīng)證的臨床。

Q：在美國上市后，有媒體公開了西達(dá)基奧侖賽的定價約為46.5萬美元，定價的依據(jù)是什么？

黃穎：有幾個方面的考慮。第一，參考美國此前獲批上市的CAR-T產(chǎn)品價格區(qū)間，在40萬美元~47萬美元；第二是基于療效的評估，臨床表明我們的療效優(yōu)于同類上市產(chǎn)品，溢價約為11%；第三是支付能力上的考慮，現(xiàn)有產(chǎn)品的定價在美國的商保和醫(yī)保都有覆蓋。

Q：未來在中國市場的價格及定價策略是什么？

黃穎：西達(dá)基奧侖賽目前在國內(nèi)尚未獲批，未來正式獲批后我們會披露它在中國的售價。

武術(shù)：目前CAR-T細(xì)胞治療的整個研發(fā)生產(chǎn)成本還是非常高昂的，這也是影響定價策略的一個重要因素。從企業(yè)端來說，未來我們希望通過降低藥物的成本讓更多的患者能夠負(fù)擔(dān)得起。目前傳奇生物的研發(fā)管線中有通用性CAR-T平臺，一方面是希望科技性更高，生產(chǎn)供應(yīng)過程能夠更簡單，同時也是希望降低生產(chǎn)成本。

Q：西達(dá)基奧侖賽上市后，傳奇生物將如何開展推進(jìn)商業(yè)化？

黃穎：合作時我們已經(jīng)和強(qiáng)生按照不同的區(qū)域進(jìn)行了劃分。

在大中華區(qū)，傳奇支付70%的開支，拿到70%的利潤，強(qiáng)生支付剩余30%。將來這個產(chǎn)品在中國獲批后，傳奇會作為主要的推介方在大中華區(qū)進(jìn)行產(chǎn)品的推廣和銷售。
在美國，傳奇和強(qiáng)生共同推進(jìn)商業(yè)化，并根據(jù)各自團(tuán)隊的差異化制定了不同的策略。傳奇在過去6~9個月內(nèi)招募并搭建了一個小而精的商業(yè)化團(tuán)隊，這個團(tuán)隊主要去開發(fā)大型醫(yī)院和診療中心（類似中國的三甲醫(yī)院）目標(biāo)覆蓋美國此類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的75%~80%。而強(qiáng)生的團(tuán)隊主要覆蓋社區(qū)市場，向5500名血液腫瘤科專科醫(yī)生推介西達(dá)基奧侖賽。同時強(qiáng)生也會組建自己的西達(dá)基奧侖賽產(chǎn)品團(tuán)隊向大型醫(yī)院和診療中心推介。

楊翀：和歐美市場相比的銷售差異，是因為中國整個支付環(huán)境和美國市場是有差異的。對于傳奇來說，國內(nèi)的商業(yè)化將由傳奇主導(dǎo)，我們已經(jīng)正在自建自己的商業(yè)化團(tuán)隊，楊森會在支付和市場準(zhǔn)入給傳奇一些支持。現(xiàn)在整個商業(yè)化上市前的準(zhǔn)備都在推進(jìn)，比如和思派健康等公司進(jìn)行戰(zhàn)略合作，同時我們也關(guān)注到國內(nèi)各個城市推出的惠

民保，以及在按療效付費上也在做一些探索。

Q：作為全球第二款獲批BCMA靶點產(chǎn)品，如何看待未來CAR-T藥物的競爭？

武術(shù)：無法否認(rèn)，相同靶點相同適應(yīng)證CAR-T藥物之間是最直接的競爭。同一個靶點，同一個適應(yīng)癥意味著同樣的患者群體，我認(rèn)為藥效為王，療效和安全性是無法回避的問題。之前強(qiáng)生公布的西達(dá)基奧侖賽銷售50億美元的峰值預(yù)期也體現(xiàn)出我們對這款產(chǎn)品的信心。

Q：獲批之后，傳奇在西達(dá)基奧侖賽的其他適應(yīng)證上的臨床計劃是怎樣的？

黃穎：我們在全球有3個III期臨床，目標(biāo)都是推進(jìn)前線適應(yīng)證。其中CARTITUDE-4針對來那度胺耐藥患者的二線治療，去年10月完成了全球超400例患者的入組，或?qū)⒃诮衲昴甑浊坝袛?shù)據(jù)公布。同時我們在全球范圍內(nèi)展開兩個一線治療的III期臨床，其中CARTITUDE-5是針對造血干細(xì)胞不能移植的患者的一線療法，去年在全球入組患者，計劃入組650個患者。另外我們最近正式公布了第二個一線療法的III期臨床CARTITUDE-6。

Q：傳奇生物推進(jìn)西達(dá)基奧侖賽在美國和中國上市的策略和時間上是怎樣考慮的？

黃穎：其實從最開始，我們在中美的研發(fā)策略就并無不同。西達(dá)基奧侖賽在中美是幾乎同時開展臨床的，2018年3月，強(qiáng)生在美國申報IND，同年5月，傳奇在中國申報IND。

后來出現(xiàn)差別的原因更多是在推進(jìn)臨床試驗的速度上。最初傳奇在國內(nèi)沒有需要符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)基地，所以我們在改造符合GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的廠房和生產(chǎn)上花費了些時間。此外2020年受新冠疫情的影響，患者入組速度也有一點延緩。

目前我們正在積極和CDE溝通完成入組和申報，希望能夠盡快惠及到中國的患者。

Q：西達(dá)基奧侖賽上市后，傳奇在產(chǎn)能上的布局是如何考慮的？

黃穎：從2018年傳奇在美國開戰(zhàn)業(yè)務(wù)以來，一直在建造和擴(kuò)建新西澤州的生產(chǎn)基地，到目前為止投資已經(jīng)超過1.5億美元，三期工程已經(jīng)完成超過兩期，在完成第三期后

可以達(dá)到最高產(chǎn)能。以現(xiàn)有的臨床生產(chǎn)能力來看，將來完全能夠滿足美國商業(yè)化的需求，這個時間大概需要1年左右。

04.下一個BIC產(chǎn)品在哪？

西達(dá)基奧侖賽在美國成功獲批上市后，傳奇生物能否復(fù)刻出下一個顛覆性的BIC產(chǎn)品？其重點研發(fā)的產(chǎn)品還有哪些？

Q：西達(dá)基奧侖賽成功獲批，傳奇生物的下一個產(chǎn)品會是什么？目前傳奇還有哪些重點研發(fā)的產(chǎn)品和管線布局？

范曉虎：我們的研發(fā)戰(zhàn)略很清晰，主攻方向之一是實體瘤，在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等適應(yīng)證上已有產(chǎn)品在全球做一些IND的申報。

另一個重點是患者的可及性。不僅僅是從成本和藥價的考慮，關(guān)鍵是大量患者癌癥末線進(jìn)展迅速，如果生產(chǎn)周期太長，很多病人將沒機(jī)會獲益，所以現(xiàn)貨型產(chǎn)品（即通用型產(chǎn)品）很重要。傳奇現(xiàn)在至少有三種不同的通用型CAR-T的平臺正在積極的開發(fā)當(dāng)中，除了CAR-T現(xiàn)在的γ、β分型之外，還有CAR-NK的分型。

值得一提的是，傳奇生物的平臺是全球比較少有的非基因編輯的CAR-T平臺。目前主流的通用型CAR-T的開發(fā)基本都依賴于不同手段的基因編輯和基因敲除，雖然基因編輯已取得了長足的進(jìn)步，但至今沒有任何一款基因編輯的手段能百分之百保證沒有脫靶或者基因毒性問題。傳奇在研的平臺采用的非基因編輯手段，更多是從蛋白基因調(diào)控的角度來做CAR-T，如果能夠在臨床上得到概念驗證，它的安全性會更好、生產(chǎn)更簡便、通量更大，一定程度上能解決現(xiàn)階段自體CAR-T的問題。

Q：剛剛提到傳奇在通用型CAR-T和實體瘤上都有布局，傳奇生物在這些方面的差異化優(yōu)勢是怎樣的？

范曉虎：CAR-T開發(fā)是一個綜合性的藝術(shù)。

不同的實體腫瘤生物學(xué)特性是不一樣的，免疫微環(huán)境也是千差萬別的。相應(yīng)地，從研發(fā)上我們需要針對每一種腫瘤的不同特性去開發(fā)，而不是就一個公式?；趥髌娴募{米抗體知識產(chǎn)權(quán)平臺，我們會設(shè)計不同的裝甲策略，或者是激活策略、控制策略，不同的裝甲策略會利用不同的信號將負(fù)面東西轉(zhuǎn)成正面，或者針對腫瘤特有問題進(jìn)行化解。

Q：傳奇生物在產(chǎn)品管線立項上的考慮是什么？

武術(shù)：我們基本是從零開始創(chuàng)新，在哪一塊能通過創(chuàng)新手段解決問題就會考慮，沒有太多的限制。選擇主要從三方面考慮：

第一是適應(yīng)證對應(yīng)的患者人群，本身我們就在挑戰(zhàn)最難的事情，所以想把一個療法帶給更多的患者和更大的市場。
第二是“惡劣”和進(jìn)展快。真正從科學(xué)的角度，每一個的開發(fā)難度都是類似的。我們希望在有限的時間，將更多的資源投入到更大的未被滿足的臨床需求上，除了患者群體規(guī)模，另一指標(biāo)就是疾病的惡劣程度，比如說腦瘤。
第三是在臨床的難度上會考慮找患者的難度，我們會選擇競爭更小的“藍(lán)海”的領(lǐng)域。

舉個例子，我們在肺癌領(lǐng)域選擇了小細(xì)胞肺癌，雖然僅占整個肺癌的10%~15%，但患者規(guī)模也比大部分的血液腫瘤大。第二，小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展非常快，過去十幾年中幾乎沒有新藥。

Q：在創(chuàng)新藥出海過程中，傳奇有哪些成功的經(jīng)驗，與FDA溝通最容易出現(xiàn)的問題有哪些？在新藥審批時，F(xiàn)DA和CDE的關(guān)注點有哪些不同？

黃穎：我覺得沒有什么捷徑可以走，完全按照監(jiān)管方的要求來推進(jìn)臨床就是我們的經(jīng)驗。比如FDA要求臨床試驗人群是否能夠代表美國病人，臨床設(shè)計對照組需要用標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照標(biāo)準(zhǔn)，我們在臨床中我們都嚴(yán)格執(zhí)行。在關(guān)鍵性的標(biāo)準(zhǔn)上，應(yīng)該嚴(yán)格按照監(jiān)管方的要求，不管是FDA、EMA還是PMDA。