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國際新聞
吡格列酮深陷“安全性”泥潭 面臨退市風險
發布時間: 2014-04-21     來源: CPhI制藥在線

    日本武田制藥因隱瞞旗下糖尿病新藥艾可拓(Actos,通用名為鹽酸吡格列酮片)的致癌風險而被指控。日前美國聯邦法院陪審團對武田處以60億美元的懲罰性賠償,其合作推廣方美國禮來制藥則被判罰30億美元懲罰性損害賠償。

    其實,早在2011年之前,一些臨床前研究和部分臨床已經顯示吡格列酮可能增加患膀胱癌的風險。與此同時,同為噻唑烷二酮類藥物的GSK公司的文迪雅羅格列酮早已于2010年就因其心血管副作用風險在美國和歐洲退市。與此同時,美國FDA和中國SFDA也要求其同類藥物吡格列酮在制劑說明書中增加“充血性心力衰竭”的黑框警告。噻唑烷二酮類作為一種新型的胰島素增敏劑,其在醫藥市場中表現可謂命途多舛。自吡格列酮推出市場以來,迅速成長為“重磅炸彈”品種。然而,本次膀胱癌風險事件發生的背后,意味著吡格列酮的將來前途未卜,命運崎嶇,并終將面臨退市風險。

    1吡格列酮簡介

    吡格列酮是噻唑烷二酮類糖尿病藥物的代表藥物之一,其口服方便,適用于二型糖尿病人群,并能有效降低人體糖化血紅蛋白水平,降低心血管事件的風險。然而,吡格列酮的安全性問題也一直存在爭議,如其能增加患者體重和增加充血性心力衰竭的風險。新近的一些證據表明,吡格列酮可能與患膀胱癌的風險增加有關。

    2膀胱癌風險的發現

    最早是在Macrovascular臨床試驗中報道吡格列酮可能膀胱癌的發病率,該試驗表明吡格列酮的致癌風險可能高于安慰劑組(14例vs.6例),但沒有達到統計學意義(P=0.069)[1]。然而,后續研究報道表明安慰劑組的一個病例是良性腫瘤。因此,在排除此病例的情況下,其結果變為(14例vs.5例),用藥人群的患膀胱癌風險顯著增加2.83倍[2]。2011年,美國FDA不良事件報告體系中同樣觀察到了此現象[3]。相反,臺灣發表的兩項研究發現吡格列酮與罹患膀胱癌之間沒有顯著關聯[4,5]。然而,其他研究者[6]發現患者在長期使用吡格列酮后才凸顯其膀胱癌風險,具有累積效應,如使用超過24個月后患者的膀胱癌風險增加40%,時間延長風險可能達到100%。

    3各國的處理對策

    當前,可能基于這些研究發現可能存在的致癌風險,各國管理部門對匹格列酮的處理對策表現不一。2011年法國法國機構健康產品衛生安全決定暫停吡格列酮的銷售,而德國和盧森堡建議醫生不能再新接診的病人中應用此藥。相反,歐洲藥品局對吡格列酮的安全性進行審查后,決定維持藥物的銷售授權。美國FDA和加拿大衛生部要求就吡格列酮可能增加患膀胱癌的風險修改說明書,并在其產品說明書中提出明確警告,但允許其繼續臨床應用。

    4可能的生物學機制

    噻唑烷二酮的致癌效應可能與其作用于過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)有關。但是,當前仍然沒有明顯的證據表明該受體激活可以導致膀胱癌。然而,已知在實驗室動物暴露于化合物PPARγ活化物中可以誘導膀胱腫瘤,并且其具有一定的物種特異性,如吡格列酮可以在大鼠中誘導膀胱癌,而在小鼠中卻不能。如PPAR受體激動劑(muraglitazar)可以導致大鼠發生膀胱癌,同時其也可導致尿路結石。另外,一些研究表明尿路結石可能長期刺激膀胱并導致慢性癌癥的產生。因此,就目前的研究來看吡格列酮導致膀胱癌的分子機制仍不清楚,但其風險累積比率與時間有關,推測其可能與PPAR受體激動通路和尿路結晶的慢性刺激都有一定關系。

    5結束語

    綜上所述,當前多數流行病學研究已經確證抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的風險,其臨床應用前景黯淡。而且,一旦在與人類親緣關系較近的動物實驗中(如狒狒或猩猩)中獲得了明確證據,該藥可能面臨全球退市。另外,就本次日本武田制藥因隱瞞吡格列酮的致癌風險事件而言,目前的研究可能低估了吡格列酮與癌癥之間的關聯強度。雖然目前研究報告吡格列酮和膀胱癌關聯的研究數量有限,但臨床監管機構、醫生和病人更關注其長期應用的安全性。基于當前治療糖尿病藥物的可替代性,癌癥的不可逆性等因素綜合分析,都將導致吡格列酮在未來的藥品市場中的銷售量急劇萎縮,風光不再。

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