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    每年6、7月份，在四川盆地的江油地區，人們都能看到漫山遍野生長著一種叫做烏頭的毛茛科植物，它的側根就是被歷代醫家視為溫補要藥的附子。附子具有回陽救逆、補火助陽、逐風寒濕邪的作用，但由于毒性大，不良反應多，用之不當，將引起人死亡。如何對附子增效控毒成為中藥界專家多年來一直想著力解決的重大科學問題。

    在今年1月10日舉行的國家科學技術獎勵大會上，由成都中醫藥大學與雅安三九藥業有限公司等單位共同完成的《參附注射液品質控制與產業化關鍵技術應用》項目，獲得了2013年度國家科學技術進步獎二等獎，這是此次中藥注射劑行業唯一獲得該殊榮的項目。

    中藥注射劑不良反應事件不容忽視

    “參附注射液源于參附湯，而參附湯是宋代名醫嚴用和在醫圣張仲景四逆湯治療四肢逆冷的基礎上，用人參、附子配伍而成的，主治陽氣暴脫的‘厥脫證’。”該項目負責人——成都中醫藥大學副校長彭成日前在接受科技日報采訪時為記者上了一堂有關中藥注射劑的“科普課”：“‘厥脫證’是中醫病證名，主要指元氣耗竭、陰陽離決的危重證候。與現代醫學休克、心衰、心腦血管疾病等相似，尤其與心源性休克、心衰相似度高，死亡率也高。而參附湯傳統劑型為湯劑，急救時需急煎頻服，不能滿足現代中醫急診急救的需要。因此，必須進行劑型改革，應用現代制藥[-0.56%資金研報]技術，將其制成中藥注射劑，以解決中醫急診急救之需。”

    然而，中藥注射劑是在中藥傳統制劑基礎上發展起來的新劑型，它改變了中藥傳統的給藥方式，藥物可直接進入人體組織、血液或器官內，吸收快、作用迅速，雖然便于臨床應用，尤其對急重癥患者及不宜口服給藥患者的治療更為有利，但中藥注射劑不良反應事件卻不容忽視。

    2010年國家藥品不良反應監測中心的監測數據提示，中藥不良反應的病例報告占藥品總報告的13.8％，涉及2400多個品種，其中中成藥占99.7％，飲片不足0.4％，中藥注射劑占中成藥不良反應/事件病例報告的50.09％，中藥注射劑嚴重不良事件報告約占中藥嚴重病例報告的87.2％。

    怎樣提高藥物的質量、增強藥物的療效、保證患者用藥安全，是中藥注射劑研制與生產者必須解決的關鍵問題。“尤其像參附注射液這樣的中藥復方注射劑，其中的附子屬有毒中藥，其毒性大，但療效好，是救命要藥。怎樣控制其毒性、增強療效、保證質量是業界必須攻克的難題。”彭成告訴記者，基于此，在國家火炬計劃、973計劃、國家自然科學基金重點項目等支持下，由成都中醫藥大學牽頭，聯合雅安三九藥業有限公司、四川省中醫藥科學院、中國食品藥品檢定研究院、天津中醫藥大學和四川大學華西醫院等“產學研用”的單位組成了攻關項目組，彭成首次提出了中藥注射劑“品質制性用”的研究模式，帶領團隊系統研究了參附注射液的品種、質量、安全性與有效性、臨床和制藥生產關鍵技術應用等，對參附注射液進行品質控制，實施全程自動化數字監控，取得了明顯的社會和經濟效益。

    “品質制性用”研究保障中藥注射劑均一、穩定

    彭成透露，在品種研究方面，項目組首次建立了附子GAP生產基地，并通過國家認證；首創了附子有性繁殖方式，并培育出了附子新品種；首次發現反映四川江油附子道地性特征的指紋圖譜。為了從源頭上保證參附注射液的質量，項目組只選擇將江油GAP基地附子和吉林靖宇栽種5年以上GAP基地人參作為參附注射液的原料入藥。

    在質量研究方面，研究人員首次采用指紋圖譜全成分分析、主要有效成分與有毒成分含量測定和有害物質限量檢查“四結合”的方法，制定了參附注射液藥材、飲片、中間體和成品的質量標準體系，使質量控制參數更為全面，優于目前通用的中成藥質控方法。

    在安全性與有效性研究方面，研究人員按照國際規范，在GLP實驗室條件下，完成了人參、附子、參附注射液的臨床前安全性評價，研究了附子的毒作用機制和毒代動力學特征，揭示了參附注射液的控毒方法、毒效關系與控毒機制。并應用多學科的技術手段，對參附注射液的方、藥、組分、成分在整體、器官、細胞、分子水平進行了研究，揭示了參附注射液的藥效物質基礎和作用原理。

    臨床研究方面，研究人員采用循證醫學系統評價了35420例患者，明確了參附注射液的主治病證，證明參附注射液臨床應用安全有效；同時圍繞參附注射液的主治病證——厥脫證，采用多中心、大樣品、隨機、平行對照，研究參附注射液治療厥脫證的療效、量效關系、時效關系、證效關系；經多中心不良反應監測15321位住院病人，不良反應/事件累積發生率為0.72‰；為參附注射液臨床科學應用提供了科學依據。

    彭成告訴記者，參附注射液是中醫急救要藥，治療陽氣暴脫的中藥注射液市場占有率為100%，連續3次被國家中醫藥管理局遴選為全國中醫醫院急診必備中成藥，也是國家中藥保護品種、國家保密品種，每年在全國2500多家醫院應用，救治的患者達200萬例。由于在品種、質量、安全性與有效性、臨床研究的基礎上，研究人員首次將全程自動化數字監控技術、中藥指紋圖譜質量控制和近紅外在線檢測等技術用于參附注射液的在線控制生產系統研究，并對451個工藝控制參數點實施了全程自動化數字監控，實現了參附注射液生產過程的品質控制，確保了生產各環節和不同批次之間的均一性和穩定性，參附注射液的不良反應發生率遠遠低于其他中藥注射劑。

    確保有毒中藥安全的關鍵是控制毒性并發揮藥效

    彭成認為，此次《參附注射液品質控制與產業化關鍵技術應用》榮獲國家科技進步二等獎，正是因為它解決了中藥注射劑研制與生產過程中存在的關鍵科學和技術問題，首次提出中藥注射劑“品、質、制、性、用”的研究模式，系統研究了參附注射液的品種、質量、安全性與有效性、臨床和制藥生產關鍵技術，科學揭示了參附注射液的物質基礎、治病原理，建立了質量標準體系，攻克了生產過程中的關鍵技術，實現了品質控制，為中藥注射劑的研制與生產提供了示范。

    彭成認為，影響中藥不良反應的因素有多種，主要包括藥材質量、患者體質、臨床應用及生產管理。現在臨床通常數藥齊用，藥物相互作用機制復雜，出現不良反應后很難辨別孰是孰非。中藥注射劑若混入西藥會產生沉淀、變色，甚至產生新的物質，類似醫療事故讓中藥注射劑蒙受了很多“不白之冤”。

    “而對生產企業來說，在‘品質制性用’研究的進程上，首先要建立藥材來源的追溯體系，如檢查中藥注射劑藥材的道地產區，記錄批次出入量；其次在生產加工過程中一定要在《中藥材生產質量管理規范》指導下進行；最后，在臨床應用過程中嚴格按照藥品使用說明書的要求記錄使用。只有嚴格管理了以上三步，中藥注射劑才能達到安全有效、質量可控。”就生產企業如何保障中藥注射劑的安全問題，彭成如此支招。