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10月26日，又一國產(chǎn)新藥獲批上市，上海誼眾生物技術(shù)的注射用紫杉醇聚合物膠束是今年以來獲批的第12個化學藥改良新藥。近年來，國內(nèi)藥企在改良新藥的研發(fā)上收獲頗豐，從報產(chǎn)情況來看，2018年有5個化學藥2類新藥（不含新適應癥、原料藥）申報上市，2019年有14個，2020年有7個，2021年至今8個，而從獲批情況來看也是呈現(xiàn)快速上漲態(tài)勢。在醫(yī)改大環(huán)境下，這些國產(chǎn)新藥的潛力在哪？未來研發(fā)的趨勢又有哪些突破口呢？

14個改良新藥已涌入千億市場，大品種新劑型成大熱

表1：2018年至今獲批上市的化學藥改良新藥（不含新適應癥）情況

來源：米內(nèi)網(wǎng)MED2.0中國藥品審評數(shù)據(jù)庫

2018年至今已有14個化學藥改良新藥獲批上市，從治療領(lǐng)域來看，神經(jīng)系統(tǒng)藥物占5個、全身用抗感染藥物占4個、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑占3個、血液和造血系統(tǒng)藥物以及呼吸系統(tǒng)用藥各1個。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構(gòu)）終端化學藥（含生物藥）的市場規(guī)模達9700多億元，這些國產(chǎn)新藥上市后，將加速市場格局的洗牌。

從注冊分類來看，2.1類新藥（結(jié)構(gòu)改良）有3個。左奧硝唑是奧硝唑的左旋體，臨床研究表明，左奧硝唑在抗厭氧菌感染的療效與奧硝唑相當，總不良反應發(fā)生率顯著降低，臨床應用更安全。在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端，奧硝唑在2019年達到30億元以上的銷售額，但近幾年增速卻不斷下滑。目前國內(nèi)市場上已有左奧硝唑片和左奧硝唑氯化鈉注射液上市，2018年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端合計銷售額超過3.8億元，左奧硝唑氯化鈉注射液已進入2020版全國醫(yī)保目錄，2021H1增速反彈，達14%。

奧扎格雷是一種血栓素合成酶抑制劑，具有抗血小板聚集和擴張血管作用。目前國內(nèi)市場上相關(guān)產(chǎn)品涉及奧扎格雷鈉氯化鈉注射液、奧扎格雷鈉葡萄糖注射液、奧扎格雷鈉注射液、注射用奧扎格雷鈉，2013年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端該品種整體銷售額超過10億元。據(jù)悉，奧扎格雷氨丁三醇注射用濃溶液的水溶性好，長期穩(wěn)定性強，在臨床上更有優(yōu)勢。

圖1：超10億品種的銷售情況（單位：億元）

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

2.2類新藥（劑型改良）涉及10個產(chǎn)品，其中圍繞著奧氮平、恩替卡韋、孟魯司特、紫杉醇、利培酮這些超10億大品種開發(fā)的新藥尤為受關(guān)注。

口溶膜是一種新的藥物傳遞系統(tǒng)，具有體積小、質(zhì)量輕、方便服用、無首過效應等優(yōu)點，尤其適用于兒童、老年、吞咽困難患者。豪森的奧氮平口溶膜于2020年獲批，為國內(nèi)首家，齊魯在2021年獲批，目前齊魯?shù)漠a(chǎn)品在零售市場已開售。而孟魯司特在臨床上用于成人和兒童哮喘的預防和長期治療，齊魯在2013年開始布局口溶膜的開發(fā)，孟魯司特鈉口溶膜是該公司第二個獲批上市的口溶膜，目前齊魯為該產(chǎn)品國內(nèi)首家獲批企業(yè)。

恩替卡韋是中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦的乙肝一線治療藥物，慢性乙肝不僅只涉及成人患者，若兒童患病則處理起來更加麻煩。湖南華納大藥廠的恩替卡韋顆粒曾被納入優(yōu)先審評，理由為“兒童用藥”，乙肝患兒有了專用藥物。

紫杉醇是抗腫瘤藥植物生物堿和其它天然藥中的第一大品種，本次獲批的注射用紫杉醇聚合物膠束為紫杉醇的創(chuàng)新劑型，該劑型具有極強的體內(nèi)穩(wěn)定性和腫瘤內(nèi)藥物釋放的高敏感度，臨床研究結(jié)果顯示，注射用紫杉醇聚合物膠束的客觀緩解率（ORR）顯著提高，無進展生存期（PFS）顯著延長。值得注意的是，注射用紫杉醇聚合物膠束是今年成功登陸科創(chuàng)板的上海誼眾藥業(yè)的核心產(chǎn)品，公司近幾年一直處于虧損狀態(tài)，該新藥上市后能否為公司業(yè)績帶來新突破同樣備受投資者關(guān)注。

利培酮是抗精神病藥的重磅品種，綠葉的注射用利培酮微球（II）是一種長效注射劑，每兩周肌肉注射一次，該產(chǎn)品使用過程中可保持臨床有效血藥濃度的穩(wěn)定，提高臨床治療過程的便利性。提到綠葉集團的改良新藥，一定會想起公司的獨家產(chǎn)品注射用紫杉醇脂質(zhì)體，2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端抗腫瘤藥植物生物堿和其它天然藥品牌TOP20中，綠葉的注射用紫杉醇脂質(zhì)體排在榜首，有如此好的成績，業(yè)界對于注射用利培酮微球（II）的市場表現(xiàn)都較為有信心。

南京優(yōu)科制藥的注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦是2.3類新藥（新復方制劑），該新藥通過將頭孢噻肟與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的組合，強效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，阻礙頭孢噻肟的被水解，恢復抗菌藥物原有的抗菌活性和抗菌譜，很好地解決了三代頭孢的單方耐藥問題。2019年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端頭孢噻肟的銷售額在20億元水平，而另一個復方制劑頭孢噻肟舒巴坦銷售額超過10億元，該新藥的市場潛力可期。

20個新藥蓄勢待發(fā)，齊魯猛攻口溶膜，石藥發(fā)力脂質(zhì)體，麗珠微球受關(guān)注

表2：2018年至今申報上市并在審的改良新藥情況（不含新適應癥）

來源：米內(nèi)網(wǎng)MED2.0中國藥品審評數(shù)據(jù)庫

2018年至今申報上市并在審的化學藥2類新藥有20個（按產(chǎn)品+企業(yè)統(tǒng)計），有兩個為新復方制劑（2.3類新藥），其中阿達帕林鹽酸克林霉素復方凝膠對于治療尋常性痤瘡較單方使用更為有效。而其余在審的改良新藥中，華納大藥廠的左奧硝唑分散片以及左奧硝唑膠囊的上市申請目前已進入“在審批”狀態(tài)，有望進一步擴大國內(nèi)左奧硝唑的產(chǎn)品線陣營。

齊魯繼續(xù)猛攻口溶膜領(lǐng)域，除了已上市的奧氮平口溶膜以及孟魯司特鈉口溶膜（國內(nèi)首家），目前在審的他達拉非口溶膜、阿立哌唑口溶膜、鹽酸美金剛口溶膜均有望搶下國內(nèi)首家。2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端，阿立哌唑是個超10億品種，他達拉非和美金剛的銷售額分別超過1億元、6億元。

針對大品種開發(fā)新劑型的還有恒瑞和麗珠。右美托咪定集采之前，恒瑞一直是該品種的領(lǐng)軍企業(yè)，有一定的品牌基礎(chǔ)。隨著右美托咪定集采降價，市場需求進一步擴大，2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端該品種的銷售額接近40億元，目前主要劑型為注射劑，而鼻噴劑具有使用方便、低劑量、避免肝臟首過效應、吸收率可與靜脈給藥相比擬等優(yōu)勢，也可局部用藥和全身用藥，上市后的潛力值得期待。

麗珠在微球領(lǐng)域深耕多年，目前已擁有超10億產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球，注射用醋酸曲普瑞林微球正在沖刺上市。2020年曲普瑞林在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額超過14億元，相比普通注射劑，微球產(chǎn)品僅需每月一次肌肉注射，可減輕患者痛苦和用藥負擔，進一步提高用藥耐受性和可及性。

脂質(zhì)體藥物由于穩(wěn)定性好、包裹率高、成本低、毒副作用少，近年來在國際上的市場占有量逐年增加，但目前我國僅有3個脂質(zhì)體相關(guān)藥物（5個品牌），其中2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額最高的是石藥集團的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液。石藥在脂質(zhì)體領(lǐng)域有多個在研產(chǎn)品，2.2類新藥方面，鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液沖刺上市，鹽酸表柔比星脂質(zhì)體注射液以及注射用前列地爾脂質(zhì)體已獲批臨床，仿制藥方面，注射用兩性霉素B脂質(zhì)體正在報產(chǎn)，伊立替康脂質(zhì)體注射液已獲批臨床。

研發(fā)成功率高、回報快速上漲，改良型新藥逆境顯優(yōu)勢

隨著醫(yī)改不斷推進，在國采、省級集采常態(tài)化、規(guī)范化形勢下，仿制藥市場承壓加劇，創(chuàng)新藥雖然回報高，但研發(fā)周期長、前期投入大，并不適合所有國內(nèi)藥企盲目參與。改良新藥是對已上市藥品的改進，強調(diào)“優(yōu)效性”，有成功率相對較高、風險較低、生命周期長、回報快速到位等優(yōu)勢，已成為全球新藥研發(fā)的主流，而近年來從國內(nèi)藥企申報的情況來看，這個主流趨勢也正在加速醞釀，爆發(fā)期即將到來。

2018年至今，申報上市的化學藥2類新藥中，除了2.4類（新適應癥），2.2類（劑型改良）的占比最大，仔細分析可發(fā)現(xiàn)，超10億大品種改劑型最受熱捧。一方面，由于這些大品種上市多年，臨床安全性、有效性已被認可，市場基礎(chǔ)強大，新劑型在同類產(chǎn)品中將更顯優(yōu)勢，上市后也較容易快速獲得醫(yī)生及患者的認可；其次，在集采的大氛圍下，一些大品種的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)已完成了一輪甚至多輪洗牌，騰出了更大的空間，可以給予新藥（包括改良新藥）進行耕耘，況且改良新藥不需要與仿制藥“拼低價”，企業(yè)的積極性、自由度更大。

早前，國內(nèi)的改良新藥較多是“為改而改”，因此曾出現(xiàn)了一批將普通片改膠囊、改分散片、改緩釋片的產(chǎn)品集中報產(chǎn)的現(xiàn)象，后來為了給兒童患者提供更好的治療，改顆粒、改口服溶液劑也逐漸增多，但這些壁壘不高的技術(shù)改良，后續(xù)被仿制、被替代的可能性也相對較高。

近年來，隨著國內(nèi)藥企研發(fā)能力的提高，一些高壁壘的技術(shù)，如脂質(zhì)體、微球、口溶膜、膠束、透皮貼劑等成為了改良新藥的研發(fā)重點，一些已獲批上市的產(chǎn)品經(jīng)過短時間的培育，在終端市場呈現(xiàn)年年暴漲的態(tài)勢，部分改良新藥還在醫(yī)保護航下，迅速在市場上占據(jù)了高地。

神經(jīng)系統(tǒng)、全身用抗感染以及抗腫瘤是目前改良劑型熱門的研發(fā)陣地，從獲批及在審的產(chǎn)品信息中總結(jié)出三大建議僅供參考。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者因需要長期服藥，可能會積累一些負面情緒，若無法按量、按需持續(xù)服藥，病情或難以控制，加上部分疾病的兒童患者發(fā)病率在逐年提升，也增加了穩(wěn)定服藥的難度，因此，建議在此領(lǐng)域的改良可從長效性、使用方便性等角度開展，以符合患者的臨床需求。全身抗感染藥物可從改結(jié)構(gòu)方向出發(fā)，如目前抗生素耐藥性問題持續(xù)加劇，已嚴重削弱了藥品的治療效果，若只進行劑型改良，也未必能達到最佳效果。抗腫瘤藥方面，可從一些新的藥物傳遞系統(tǒng)入手，如脂質(zhì)體、微球、膠束等，在它們的“助力”下，能提高患者體內(nèi)的穩(wěn)定性以及腫瘤內(nèi)藥物釋放的高敏感度，讓藥物發(fā)揮最佳效果。

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、CDE官網(wǎng)等
注：數(shù)據(jù)統(tǒng)計截至11月2日，如有疏漏，歡迎指正！