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 ▎藥明康德內容團隊編輯

著名學者張鋒教授是基因編輯領域的先驅之一。與同事和合作伙伴一起，他的研究團隊已經開發出多種基于CRISPR系統的基因編輯工具。不過現有的CRISPR工具箱可能只是冰山的一角。近日，他的研究團隊在《科學》雜志上連續發文，發現了具有基因編輯能力的一類新核酸酶，以及全新的mRNA遞送技術。

近日在接受Nature Reviews Drug Discovery的訪問時，張鋒教授表示，這些發現提醒了我們大自然中還可能存在大量未被發現和研究的可編程系統。挖掘這一“寶庫”有望開發出更多的研究工具、藥物遞送方式和治療模式。

為改變基因組增添更多工具

張鋒教授表示，CRISPR/Cas9基因編輯系統最重要的特征之一是它具有可編程性（reprogrammable）。只要給它一個指導RNA，就能夠與特定的DNA序列結合來行使后續功能，例如啟動或者關閉基因，對DNA編輯進行編輯等等。

然而，Cas9酶的進化源于細菌的防御系統。它在識別和切斷DNA方面的能力得到優化，但Cas9酶本身尺寸很大。如果只想利用Cas9的可編程性，可能不需要Cas9其它的多余部分。

基于這一策略，張鋒教授的團隊在大自然中尋找與Cas9核酸酶功能類似的蛋白。他們在細菌中發現了一類稱為IscB的蛋白，這些蛋白具備核酸酶的活性，而且也能夠依靠RNA指導對特定雙鏈DNA進行切割。

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張鋒教授表示，這些蛋白由大約400個氨基酸構成，與Cas9（800-1200個氨基酸）相比個頭小很多。個頭小顯然讓它更容易遞送到體內。同樣重要的是，這些蛋白為科學家們提供了一個非常好的起點，它保留了可編程特征，而且沒有其它多余的結構，讓科學家們可以通過蛋白工程改造，在這類蛋白上添加更多的新功能。

“已有的工具還不能讓我們進行大型基因組改造，比如精準切除或插入大段DNA，重寫一整段染色體，或者改變染色體的構象。而基于對IscB蛋白改造，我們可能創建這些新的能力。”他說。

▲張鋒教授在訪談中分享了他對基因編輯未來的洞見（圖片來源：張鋒教授實驗室主頁）

張鋒教授認為，基因療法本質上需要改變DNA或者RNA的工具，和將這些工具安全有效地遞送到正確細胞中的遞送系統，兩者缺一不可。目前的全身性遞送系統通常會將“貨物”先遞送到肝臟，如果最終目標是靶向其它組織，目前的療法可能先會在肝臟中被吸收，導致出現肝臟毒性。因此需要開發靶向其它組織或者能夠局部遞送的基因療法遞送系統。

開發創新遞送技術
他的課題組在遞送技術方面的一個重點研發方向是尋找人體生成的蛋白。這些蛋白能夠包裝核酸并且將它們送到其它細胞。我們的祖先在進化的過程中，獲得了和病毒類似的基因元件，它們可以生成和病毒類似的蛋白結構，行使遞送核酸的功能。

基于這一策略，他的課題組近日在《科學》雜志上發表的研究找到了一種稱為PEG10的蛋白。它能夠包裝mRNA并且將它們遞送到其它細胞中。“我對這個研究方向非常興奮。”張鋒教授說。使用人類蛋白遞送系統理論上可以顯著降低人體的免疫反應，提供一種更安全，并且可以重復給藥的遞送方案。與目前常用的AAV載體相比，它還可能遞送更大型的基因。

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而且在PEG10以外，他的團隊還發現多個人類細胞分泌的其它蛋白，它們也具有和病毒類似的結構，由身體的不同組織生成。這意味著它們可能用于向不同組織類型遞送核酸，治療多種疾病。

“有趣的是，人類身體中和這個地球上還有很多功能尚未澄清的‘神秘’蛋白。它們讓我們著迷。我的實驗室的大部分工作都集中于理解它們的作用。”張鋒博士說。

那如何發現這些“神秘”蛋白的功能？

構建模塊化的可編程工具箱
他的課題組經常問的一個問題是：“大自然中具有可編程能力的系統有什么特征？”比如，RNA指導的CRISPR系統具有可編程性，這是因為給它一個新的RNA就可以讓它與其它DNA序列結合。蛋白也具有可編程性，換掉一個蛋白域就能夠改變它的功能。可以說，任何具有模塊性的系統，就具有可編程性！

藥明康德
2020年，基于CRISPR的基因編輯技術獲得了#諾貝爾化學獎。那么CRISPR到底是一種怎樣的技術？快通過視頻了解一下吧（@藥明康德 #醫藥新浪潮 系列第7期）
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基于這一理念生成的一個進化假說就是，在細菌或者真核生物的序列中，具有模塊性質的特征就意味著可編程性。這可能是基因上突變頻繁的區域（比如編碼單克隆抗體的基因），或者是與RNA片段共同進化的蛋白（比如Cas核酸酶）。這一策略讓他的團隊可以開始系統性的研究。

而對這些模塊化系統的研究反過來又可以促進可編程工具的開發。以上面提到的IscB蛋白為例。最初的研究發現這些蛋白與稱為ωRNA的RNA片段共同表達。這讓張鋒教授的團隊可以對RNA序列進行研究，發現它的哪些部分是保守不變的，而哪些部分高度變化。這些洞見幫助研究團隊進一步設計指導RNA序列，生成具有特異性的基因編輯工具。這是一個不斷迭代的過程。

CRISPR/Cas9基因編輯系統問世以來，在不到10年的時間里迅猛發展。今年，Intellia Therapeutics公司在人類體內基因編輯方面也獲得了重大突破。新的可編程核酸酶和遞送系統的發現，給研發人員提供了更多開發創新療法的工具。張鋒教授在訪談中表示，他相信新的基因編輯工具有望解決現有CRISPR系統尚未解決的問題，比如同時對多個基因進行編輯，治療因為多基因互動導致的疾病。我們期待在科研人員的不斷努力下，基因編輯的潛力早日成為現實。

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參考資料：
[1] CRISPR technologies are going to need a bigger toolbox. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00177-6
[2] Han Altae-Tran et al., (2021) The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases. Science. Doi: 10.1126/science.abj6856
[3] Michael Segel, et al., (2021), Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery, Science, DOI: 10.1126/science.abg6155