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李錦才博士是藥明合聯(lián)（WuXi XDC）的CEO，該公司是由藥明生物與合全藥業(yè)合資成立并于近期正式運營，旨在為藥企提供生物偶聯(lián)藥物端到端的CDMO服務(wù)。藥明生物為何如此布局？新公司未來有何規(guī)劃？“含著金湯匙出生”的藥明合聯(lián)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)又是什么？醫(yī)藥魔方近日與李錦才就ADC技術(shù)發(fā)展、市場格局以及新公司戰(zhàn)略等話題進(jìn)行了深度對話。

李錦才博士

浪潮來襲

ADC藥物是一類將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒藥物的高活性相結(jié)合，用以提高治療靶向性、減少毒副作用的新型腫瘤藥物。ADC在近年成為制藥行業(yè)關(guān)注的熱點之一，已吸引不少跨國藥企以及新興生物技術(shù)公司下注。

今年3月，Nature Reviews Drug Discovery對當(dāng)時已上市的10款A(yù)DC藥物進(jìn)行了銷售預(yù)測：到2026年預(yù)計將超過164億美元，最重磅的產(chǎn)品將是阿斯利 康/第一三共聯(lián)合研發(fā)的Enhertu（trastuzumab deruxtecan），2026年年銷售額預(yù)計可達(dá)62億美元。截止目前，全球已經(jīng)有13款A(yù)DC藥物獲批，中國也已經(jīng)批準(zhǔn)了3款A(yù)DC藥物，其中包括1款本土ADC藥物。

來源： NextPharma

醫(yī)藥魔方NextPharma顯示，已面世的ADC藥物中，超過六成是最近兩年獲得批準(zhǔn)，且研發(fā)熱潮仍在持續(xù)。全球進(jìn)入臨床試驗的ADC項目有200余款，處于臨床前研究接近150個。

李錦才表示，自2019年以來，多款A(yù)DC藥物接連獲批上市進(jìn)一步在全球范圍內(nèi)點燃了市場投資和研發(fā)熱情，國內(nèi)外已經(jīng)有100多家藥企布局。目前藥明合聯(lián)平臺上ADC藥物綜合項目接近50個，其中包括16個已提交IND的項目和6個處于II/III期臨床試驗的項目。如果加上更早期還處于discovery階段的項目，數(shù)量會更多一些。

“ADC藥物與傳統(tǒng)生物藥有類似之處，整個中國創(chuàng)新藥研發(fā)環(huán)境的確存在一定程度的靶點扎堆現(xiàn)象，”李錦才坦言，“我們也相信，隨著國家監(jiān)管部門不斷地往差異化創(chuàng)新的方向去引導(dǎo)，ADC市場最終會往差異化創(chuàng)新的方向發(fā)展。”

在李錦才看來，基于已知的抗體或者小分子藥物開發(fā)ADC藥物，本身就是一種創(chuàng)新，就可能產(chǎn)生完全不同的臨床治療效果。考慮到ADC藥物既包括抗體，又有小分子毒素，還有中間的連接子。李錦才表示，研發(fā)企業(yè)可以從這三個方向創(chuàng)新，這是傳統(tǒng)單抗藥物不具備的優(yōu)勢。從過去幾年ADC藥物的表現(xiàn)來看，這3個方向的創(chuàng)新也都能夠產(chǎn)生差異化的效果。

李錦才以ADC代表性藥物Enhertu為例，盡管其采用的是已知成熟靶點HER2，但小分子毒素的創(chuàng)新使得治療效果相比僅采用曲妥珠單抗大幅提升。臨床數(shù)據(jù)顯示，對既往trastuzumab治療方案失敗的患者乳腺癌患者仍然有超過50%客觀應(yīng)答率，而且還擴(kuò)展到HER2陽性胃癌患者。

“當(dāng)然也可以從有效載荷（payload）或者連接子（linker）方面創(chuàng)新，這些創(chuàng)新都具有產(chǎn)生臨床意義上差異化的可能性。至少短期來看，ADC領(lǐng)域暫時還不會出現(xiàn)研發(fā)過分擁擠的問題，相反，偶聯(lián)技術(shù)為成熟靶點的單抗藥物帶來了差異化創(chuàng)新的方向。”李錦才說道。

他進(jìn)一步補(bǔ)充道，“研發(fā)普通單克隆抗體，大部分企業(yè)往往都不敢嘗試全新靶點，因為風(fēng)險太大了；而對于ADC藥物，大家反而可能會覺得可以做這種嘗試了，因為靶點發(fā)揮的作用主要是把‘導(dǎo)彈頭’有效載荷引導(dǎo)到特定的靶點上發(fā)揮藥效。從這個意義上講，ADC藥物靶點的選擇不像普通單抗那樣困難。ADC市場發(fā)展空間還很大，可以做的地方有很多。當(dāng)然落實到每個企業(yè)，還是要有自己的立足點和核心競爭力。”

水到渠成

2018年，基于對偶聯(lián)藥物發(fā)展趨勢的預(yù)判，藥明生物決定在無錫高新區(qū)建設(shè)生物偶聯(lián)藥原液和制劑生產(chǎn)基地。2019年，多款抗體偶聯(lián)藥物獲批上市，沉寂已久的整個市場迎來蓬勃發(fā)展，更加篤定了該公司管理層朝著ADC業(yè)務(wù)發(fā)展的決心。到了今年，藥明生物管理層決定將ADC業(yè)務(wù)獨立，并攜手合全藥業(yè)成立藥明合聯(lián)，專注于為全球客戶提供一體化生物偶聯(lián)藥CDMO服務(wù)。

如果說創(chuàng)新是藥企的核心競爭力，那對于為創(chuàng)新服務(wù)的藥明合聯(lián)來說，獨立運營能為它的核心競爭力帶來哪些增量？又將為它現(xiàn)有及潛在合作伙伴帶來哪些價值？

李錦才坦言，“在ADC領(lǐng)域，我們已經(jīng)發(fā)展了七八年。原來藥明生物服務(wù)了很多ADC項目，且慢慢地看到越來越多的客戶啟動了ADC項目，并結(jié)合一些臨床進(jìn)展以及通過跟客戶溝通交流獲悉他們遇到的諸多痛點，管理層做出了成立藥明合聯(lián)（WuXi XDC）的決策。”

實際上，海外已上市的ADC藥物的生產(chǎn)供應(yīng)鏈非常復(fù)雜，比如小分子毒素部分可能在中國生產(chǎn)，抗體部分可能在美國、中國或其他國家生產(chǎn)，然后運到歐洲進(jìn)行偶聯(lián)，美國進(jìn)行制劑灌裝，最終在亞洲完成包裝，整體運輸成本和銜接、技術(shù)轉(zhuǎn)移等風(fēng)險非常高。

而隨著藥明合聯(lián)的成立，抗體和其他偶聯(lián)生物藥、連接子/化學(xué)有效載荷、偶聯(lián)原液及制劑等研發(fā)和生產(chǎn)的所有服務(wù)都將在以無錫為中心的200公里內(nèi)完成。 對于藥明合聯(lián)合作伙伴而言，這也將大大提升研發(fā)效率，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本。

“從客戶角度來說，藥明合聯(lián)單獨運營效率會更高，也能更快、更專注地響應(yīng)客戶需求，我們也是目前唯一一家在全球范圍內(nèi)能夠在13-15個月實現(xiàn)ADC藥物從DNA到IND的CDMO公司，這相比傳統(tǒng)開發(fā)時間幾乎縮短了一半。”李錦才表示， “ 另一方面，也有一些公司未來發(fā)展的考慮，比如更好地實施人才激勵計劃以及國際化等戰(zhàn)略，以確保公司高速發(fā)展，更好地為合作伙伴賦能。”

除了復(fù)雜的生產(chǎn)工藝和供應(yīng)鏈管理，ADC藥物還涉及到高活性化合物、高毒性小分子藥物制備和生產(chǎn)，需要經(jīng)過特殊設(shè)計的專業(yè)廠房從而確保操作員工的安全，以及避免產(chǎn)品交叉污染，因此ADC藥物使用CDMO服務(wù)的比例比一般生物藥要高得多。李錦才繼續(xù)解釋道，通過跟CDMO企業(yè)合作的方式效率更高，研發(fā)企業(yè)也能夠?qū)Ｗ⒂谧约荷瞄L的早期研發(fā)和臨床試驗等環(huán)節(jié)，而不需要重金投入到廠房、設(shè)備等硬件條件。

數(shù)據(jù)顯示：在全球已經(jīng)上市的ADC藥物中，有5款與老牌ADC研發(fā)公司Seagen（原Seathle Genetics）具有一定淵源。據(jù)李錦才介紹，由于ADC藥物研發(fā)生產(chǎn)對廠房設(shè)備、環(huán)境、人員操作要求都非常嚴(yán)格，因此即便是像Seagen這樣具備豐富開發(fā)經(jīng)驗的ADC公司，也是選擇與CDMO公司合作來推進(jìn)研發(fā)和生產(chǎn)。

除了國際性CDMO公司也對ADC業(yè)務(wù)虎視眈眈，國內(nèi)也有一批企業(yè)相繼布局ADC藥物CDMO業(yè)務(wù)。對于研發(fā)企業(yè)而言，選擇藥明合聯(lián)（WuXi XDC）作為合作伙伴具有哪些優(yōu)勢？

李錦才表示：藥明合聯(lián)在結(jié)合藥明生物和合全藥業(yè)能力和規(guī)模優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步借鑒了藥明生物豐富的項目管理經(jīng)驗，以及其通過權(quán)威藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。相比于國際CDMO只是將ADC作為龐大業(yè)務(wù)的分支，相比國內(nèi)CDMO公司兼做自研產(chǎn)品，藥明合聯(lián)專注于為合作伙伴提供一體化生物偶聯(lián)藥CDMO服務(wù)，業(yè)務(wù)更聚焦，效率也更高。此外，他們可以根據(jù)客戶需求定制服務(wù)，既可以提供從新藥發(fā)現(xiàn)到藥物生產(chǎn)的一體化服務(wù)，也可以就新藥研發(fā)的某一環(huán)節(jié)提供專門的服務(wù)，具有較強(qiáng)的靈活性。

挑戰(zhàn)并存

在采訪的過程中，李錦才提到，今天的藥明合聯(lián)相當(dāng)于2015年前后的藥明生物，但考慮到公司的起點比當(dāng)年要高很多，整體發(fā)展迭代速度更快，管理層以及外界對其期待自然更高，這對于掌舵者來說既是一種機(jī)遇也是一種挑戰(zhàn)。

于新公司而言，李錦才表示最大的挑戰(zhàn)是來自于人才和創(chuàng)新兩方面。首先，雖然當(dāng)前中國生物制藥人的環(huán)境與十年以前已經(jīng)很不一樣，但因為偶聯(lián)藥物在國內(nèi)發(fā)展時間還不長，市場上這方面人才還是非常稀缺；其次，就是偶聯(lián)技術(shù)本身也在快速迭代，這對提供服務(wù)的平臺提出了更高要求，并要求公司在擴(kuò)建和擴(kuò)產(chǎn)的同時得具有前瞻性，能夠預(yù)判未來發(fā)展方向。

關(guān)于上述兩方面挑戰(zhàn)，李錦才也分享了他的若干解題思路。人才方面，他表示，雖然抗體偶聯(lián)藥物跟普通的抗體藥、小分子有差別，但還是有一定類似之處。因此他認(rèn)為，具備抗體藥物背景或者是小分子化藥背景的人才，通過一定的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，上手偶聯(lián)藥物CDMO服務(wù)，跨度不算太大。此前藥明生物已經(jīng)具有了堅實的人才基礎(chǔ)，未來這些人才也將不斷加入藥明合聯(lián)，再加上新的校園和社會招聘不斷壯大人才隊伍。

技術(shù)方面，藥明合聯(lián)正在與時俱進(jìn)地鞏固一體化技術(shù)平臺，以更好地賦能合作伙伴布局生物偶聯(lián)藥物。例如自主研發(fā)的技術(shù)平臺WuXiDAR4TM能夠幫助客戶解決小分子藥物對抗體比率的控制，可極大地提高最終ADC產(chǎn)物DAR4 (每個單克隆抗體有4個有效載荷分子)的比例，同時也提高了偶聯(lián)效率。通過該平臺嚴(yán)密控制ADC產(chǎn)品的同質(zhì)性，可更準(zhǔn)確地評估臨床療效，從而在終端使用上更好地確保患者安全。目前該技術(shù)已經(jīng)被藥明合聯(lián)眾多客戶采用，幫助其實現(xiàn)產(chǎn)品研發(fā)的差異化。

李錦才談到偶聯(lián)藥物與當(dāng)下越來越多元化的疾病治療趨勢不謀而合，典型例子包括多特異性/多功能抗體及聯(lián)合治療。他表示，雖然抗體加小分子做成ADC已成為最重要的應(yīng)用之一，然而隨著國外公司在大量嘗試?yán)门悸?lián)技術(shù)平臺開發(fā)不同類型的創(chuàng)新藥物，他相信未來偶聯(lián)藥物創(chuàng)新不會止于“單抗+小分子毒素”，發(fā)展也遠(yuǎn)不止于ADC藥物。

除了目前最具代表性的ADC藥物，多肽偶聯(lián)藥物、寡核苷酸偶聯(lián)藥物等都是偶聯(lián)藥物領(lǐng)域的新方向。李錦才認(rèn)為，偶聯(lián)技術(shù)實際上提供了一種重要工具，帶來了很多不同的藥物研發(fā)新思路和應(yīng)用。例如應(yīng)用偶聯(lián)技術(shù)改善大分子藥物半衰期，改造已上市單抗延長產(chǎn)品生命周期，甚至是開發(fā)蛋白疫苗等等。

對于國內(nèi)以PD-1為代表的靶點內(nèi)卷化開發(fā)而言，基于相同的靶點再開發(fā)一個單抗產(chǎn)生差異化臨床治療效果的可能性已經(jīng)越來越小。李錦才認(rèn)為，從理論上講，在已上市單抗的基礎(chǔ)上或者基于老靶點重新開發(fā)ADC，在payload或者linker上做創(chuàng)新都具有可行性，當(dāng)然也要考慮專利因素，這也為眼下國內(nèi)研發(fā)企業(yè)擺脫同質(zhì)化競爭提供了新的出路。

與此同時，藥企內(nèi)部也需要更多研究支持來確認(rèn)抗體上連一個小分子是否可以達(dá)到1+1>2的效果。而藥明合聯(lián)要做的是，幫助客戶在13-15個月內(nèi)實現(xiàn)生物偶聯(lián)藥物從DNA到IND, 并服務(wù)于后續(xù)臨床及商業(yè)化生產(chǎn)。“我們的使命是通過開放式、一體化的偶聯(lián)制藥技術(shù)平臺，加速和變革全球偶聯(lián)藥的發(fā)現(xiàn)，開發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)程，賦能全球合作伙伴，造福廣大病患。”李錦才在采訪結(jié)束時總結(jié)道。