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藥品的質(zhì)量源于設(shè)計，但實現(xiàn)于生產(chǎn)過程。

在無菌藥品生產(chǎn)過程中，防止污染是是無菌生產(chǎn)中最大的目標，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求。

無菌藥品的要求是沒有活體微生物的存在，而無菌檢查本身為破壞性檢驗，因此無菌檢查只能用樣品檢查來代替整體，不管樣品代表性如何，檢查結(jié)果總是存在不確定性。所以產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

由于無菌藥品污染會引發(fā)微循環(huán)的栓塞，形成遠期藥源性疾病，如腦血栓，嚴重會危及生命。所以控制污染對無菌藥品是非常重要的，而物料是保證藥品質(zhì)量的基本要素之一，物料流轉(zhuǎn)涵蓋從原輔料進廠到成品的全過程，它涉及企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的所有部門。

所以應(yīng)建立無菌藥品生產(chǎn)的污染控制策略--物料的篩選和管控。

物料篩選和管控系指藥品生產(chǎn)所需物料的購入，貯存，發(fā)放及相應(yīng)產(chǎn)品的管理，所涉及的物料是指原料、輔料、包裝材料、其他輔助物料。

原料指藥品生產(chǎn)過程中使用的所有投入物，輔料除外；
輔料指生產(chǎn)藥品與調(diào)配處方時所用的賦形劑和附加劑；
包裝材料指與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料；
其他與藥品質(zhì)量相關(guān)的輔助物料，如氣體，清潔劑、消毒劑、一次性耗材等。

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物料篩選

與關(guān)鍵物料供應(yīng)商特別是制劑用物料的供應(yīng)商簽訂質(zhì)保協(xié)議時，要在質(zhì)保協(xié)議中增加應(yīng)對微生物、細菌內(nèi)毒素污染水平，異物做出規(guī)定，符合GMP管理規(guī)范這一規(guī)定。

在進行供應(yīng)商現(xiàn)場審計時，對于關(guān)鍵物料供應(yīng)商特別是制劑用物料的供應(yīng)商，應(yīng)重點評估供應(yīng)商的無菌保證體系，考察其生產(chǎn)過程中對微生物污染，細菌內(nèi)毒素污染，產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的控制措施。定期評估其無菌保證體系，如發(fā)現(xiàn)不良趨勢，應(yīng)及時采取必要的措施，如增加供應(yīng)商現(xiàn)場審計頻率，更嚴格的抽樣方案，必要時暫停其物料供應(yīng)，重新進行全面質(zhì)量評估。

02

物料管控

可以從嚴控質(zhì)量標準、稱量、取樣、傳遞、生產(chǎn)過程、退庫這幾方面考慮

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嚴控質(zhì)量標準

物料中存在的微生物以及一些本身容易滋生微生物的物料（胰島素、葡萄糖等）----風(fēng)險在于其可能進入產(chǎn)品，所以應(yīng)當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料（包括清潔劑和消毒劑）的質(zhì)量標準中應(yīng)當包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。建議原輔料的微生物限度標準是每1g供試品中需氧菌總數(shù)不得過1000cfu，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100cfu，并不得檢出致病菌。直接接觸物料的包材也應(yīng)設(shè)定相應(yīng)的微生物限度，以確保產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平符合要求。

對于壓縮空氣，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險確定壓縮空氣的微生物限度，進入無菌區(qū)的壓縮空氣應(yīng)除菌過濾，至少達到A級層流空氣的微生物限度水平，即小于1CFU/m3。

02 稱量

制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。稱量后暫不使用的物料，應(yīng)在適當潔凈級別下密封完好。

03 取樣

取樣環(huán)境應(yīng)與該物料的生產(chǎn)環(huán)境一致，防止對物料造成污染，防止與其他物料發(fā)生交叉污染 。

一些物料的取樣應(yīng)在特殊或指定的環(huán)境中（如對激素，青霉素等進行取樣時，必須防止環(huán)境灰塵或顆粒對樣品或產(chǎn)品污染）。

對于制劑使用的原輔料、內(nèi)包材等直接與藥品接觸的物料的取樣必須在潔凈取樣車或與生產(chǎn)環(huán)境一致的潔凈取樣室（或取樣間）內(nèi)進行取樣。潔凈取樣室應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的物料和人員緩沖間，盡量避免取樣過程對物料產(chǎn)生污染。潔凈取樣室應(yīng)該干燥、清潔，并有溫濕度控制。通常的，在進入取樣間前，開啟空調(diào)系統(tǒng)運行一定的時間（改時間依據(jù)取樣間確認結(jié)果規(guī)定），待取樣間內(nèi)溫濕度、壓差達到要求后，才能開始取樣。

對有無菌、微生物限度等檢項的固體或粉末取樣時，取樣工具應(yīng)用注射用水清洗合格后，放入不銹鋼器具中干熱滅菌去除熱原或者用滅菌袋包裝后濕熱滅菌處理，使用前應(yīng)確保取樣器具干燥。也可使用輻射滅菌后的一次性無菌取樣工具進行。

04 物料傳遞

物料傳遞方式應(yīng)經(jīng)過確認，證明可以有效去除物料內(nèi)包裝表面的微生物或顆粒。傳遞方式不應(yīng)對物料本身造成污染。對于不同的物料傳遞制定不同的策略。處理哈后的物料在傳遞過程中防止二次污染。

物料的無菌傳遞方式應(yīng)根據(jù)物料的特性和工藝要求進行選擇，如連續(xù)傳遞的隧道烘箱、雙扉濕熱滅菌器或干熱滅菌柜。當采用雙扉濕熱滅菌器傳遞時，應(yīng)有聯(lián)鎖控制和報警系統(tǒng)，以防止兩側(cè)的門同時打開，并保證無菌區(qū)一側(cè)的門只有在滅菌程序完成后才可以打開。

無菌區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移應(yīng)有防止污染的措施，如使用凈化車等。

05  生產(chǎn)過程

進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)避免使用易脫落的物料，在無菌生產(chǎn)過程總，不得使用此類物料。

生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當采取措施降低污染。

用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應(yīng)當集中存放，并作好標識。

06 退庫

將物料恢復(fù)原包裝，封口處理，如原包裝已破壞，則選擇合適的外包裝（如增加PE袋或用合適的中性桶包裝），標明品名、物料編號、批號、數(shù)量等信息。

無菌包材使用后增加外包裝方可退回倉庫，避免僅有一層密封包裝而直接暴露在一般區(qū)。

如包裝不符合要求，但物料未受到污染，可以由使用部門對物料重新進行包裝、標識后再進行退庫；如果物料已經(jīng)受到污染，則倉庫拒收，交由使用部門作為不合格品處理。