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6月23日，復(fù)星凱特宣布，公司CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)）已正式在中國獲批上市，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。這是首個(gè)獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)的CAR-T療法。作為一款革命性的腫瘤治療方案，阿基侖賽注射液在中國的獲批，意味著中國正式邁入CAR-T細(xì)胞療法的新時(shí)代。

時(shí)間拉回至2017年10月，繼全球首款CAR-T療法Kymriah獲得美國FDA批準(zhǔn)后，由吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）旗下Kite公司開發(fā)的第二款CAR-T療法Yescarta也相繼獲批。這兩款突破性療法的獲批，是腫瘤治療領(lǐng)域的重大變革，這一年也因此被譽(yù)為CAR-T元年。但在中國，這一療法尚屬空白。

同一年年初，Kite公司與復(fù)星醫(yī)藥共同宣布成立復(fù)星凱特，將Yescarta這款創(chuàng)新療法引進(jìn)中國，研發(fā)代號(hào)為FKC876。自此，Yescarta的中國旅程正式開啟。

在藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的訪談中，復(fù)星凱特首席執(zhí)行官黃海先生感慨，這樣一款突破性、全新的腫瘤治療方案能夠在4年多的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，并帶給中國患者，實(shí)屬不易。除了技術(shù)本身的復(fù)雜性和產(chǎn)業(yè)化方面的重重挑戰(zhàn)，監(jiān)管注冊(cè)方面也屬首次，這款藥物在今天得以來到中國患者身邊，得益于中國藥監(jiān)部門在藥品審評(píng)審批方面的改革，尤其是對(duì)于CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品審評(píng)審批的創(chuàng)新嘗試和開放性支持。

從0到1突破，四年多完成落地中國

Yescarta是Kite公司開發(fā)的一款靶向CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，曾先后獲得美國FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定及優(yōu)先審評(píng)資格，繼2017年在美國獲批上市后，已經(jīng)在全球30多個(gè)國家上市并惠及3000多名患者。引進(jìn)Yescarta之后，復(fù)星凱特于2017年底遵循國家GMP管理規(guī)范，按照Kite公司的生產(chǎn)工藝和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，建成先進(jìn)的臨床生產(chǎn)基地，并完成了Yescarta技術(shù)轉(zhuǎn)移。

然而，彼時(shí)中國在細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管路徑和相關(guān)政策尚未明確，在沒有現(xiàn)成模式可循的情況下，CAR-T的產(chǎn)業(yè)化充滿了不確定性和挑戰(zhàn)。

眾所周知，T細(xì)胞是天然的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可以清除非自我的細(xì)胞包括感染和腫瘤細(xì)胞。而腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展意味著患者自身的T細(xì)胞已經(jīng)不足以鑒別和清除腫瘤。CAR-T細(xì)胞取自于患者自身的T細(xì)胞，通過導(dǎo)入能編碼識(shí)別腫瘤特異抗原的受體基因和幫助T細(xì)胞激活的各基因片段，形成了CAR-T細(xì)胞。這樣的CAR-T細(xì)胞既攜帶了識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航頭”又增強(qiáng)了殺傷腫瘤的“彈藥庫”。這些改造后的T細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，一旦遇見表達(dá)對(duì)應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，便會(huì)被激活并再擴(kuò)增，從而發(fā)揮其極大的特異殺傷力消滅腫瘤細(xì)胞。

簡(jiǎn)單來說，CAR-T藥物的制備過程包括：在醫(yī)院端對(duì)患者進(jìn)行白細(xì)胞單采——血樣送至GMP生產(chǎn)基地分離出單個(gè)核細(xì)胞——運(yùn)用基因工程技術(shù)給其中的T細(xì)胞導(dǎo)入嵌合抗原受體基因（使其可以特異性識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞）——經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)——檢驗(yàn)合格放行后，低溫送回至治療中心——回輸患者體內(nèi)完成治療。

在整個(gè)制備過程中，工藝穩(wěn)定性和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的建立是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一。“CMC是CAR-T制備過程中非常重要的環(huán)節(jié)。在注冊(cè)申報(bào)過程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也持同樣的觀點(diǎn)。我認(rèn)為所有細(xì)胞療法的研發(fā)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)都應(yīng)該認(rèn)真重視。”黃海先生表示。

據(jù)他介紹，CAR-T產(chǎn)品因?yàn)槭腔罴?xì)胞藥物，其臨床安全性、有效性和可重復(fù)性，很大程度上取決于是否在制備過程中能將它的活性控制在一定范圍內(nèi)。同時(shí)，制備時(shí)使用的起始物料是來自患者自身的T細(xì)胞，受個(gè)體基因型、免疫功能和疾病狀態(tài)等因素影響，治療效果可能會(huì)因人而異。因此，工藝流程和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是否過硬極其重要，把控好這些參數(shù)，才能盡可能地從多樣化的起始物料中制備出相對(duì)同質(zhì)化的終產(chǎn)品。

值得一提的是，阿基侖賽注射液是中國首個(gè)按藥品進(jìn)行研發(fā)注冊(cè)并獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2017年，正值中國藥品審批審批改革春風(fēng)，這給Yescarta帶來了政策機(jī)遇。這一年，NMPA發(fā)布了《細(xì)胞治療用產(chǎn)品的研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，為按照藥品研發(fā)的細(xì)胞治療類產(chǎn)品提供了規(guī)范性文件和申報(bào)路徑。此后藥監(jiān)部門發(fā)布了多項(xiàng)考慮要點(diǎn)和治療原則的文件，為細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備工藝及GMP要求確定了框架。

黃海先生還特別指出，由于Yescarta在CAR-T研發(fā)領(lǐng)域走在全球前列，就其在中國的注冊(cè)申報(bào)、核查等方面，復(fù)星凱特與國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心進(jìn)行了多次溝通。對(duì)于開創(chuàng)性的工作，企業(yè)方與監(jiān)管方之間的密切溝通尤為重要。

2018年5月，復(fù)星凱特就阿基侖賽注射液向NMPA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），并于3個(gè)月后獲得批準(zhǔn)開展注冊(cè)臨床。2019年底，其首個(gè)CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地于上海正式啟用。2020年2月，基于在中國開展的一項(xiàng)多中心橋接臨床注冊(cè)試驗(yàn)，向NMPA遞交了新藥上市申請(qǐng)，這是迄今為止NMPA正式受理上市申請(qǐng)的首個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

從2017年初引進(jìn)Yescarta技術(shù)，到今天正式落地中國，歷時(shí)約四年半。

道阻且長，行則將至

中國首款CAR-T療法的落地，對(duì)于中國CAR-T免疫細(xì)胞治療行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)建立有著重要意義。黃海先生指出，這是一次突破，也是一個(gè)新的開始。因?yàn)镃AR-T療法的開發(fā)和商業(yè)化，仍然面臨挑戰(zhàn)。

一方面，由于自體細(xì)胞是個(gè)人定制的活細(xì)胞產(chǎn)品，制備過程非常復(fù)雜，每個(gè)患者是一個(gè)獨(dú)立批次，都需進(jìn)行全面檢測(cè)，從制備、質(zhì)控、冷鏈運(yùn)輸?shù)椒?wù)的要求和標(biāo)準(zhǔn)都非常高。作為個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療，CAR-T療法不需要大規(guī)模生產(chǎn)，也就無法通過規(guī)模化量產(chǎn)來降低成本。如何通過降低成本來惠及更多患者，這是一個(gè)全球性的挑戰(zhàn)。

據(jù)黃海先生介紹，復(fù)星凱特希望與政府、醫(yī)院、慈善基金、商業(yè)保險(xiǎn)公司等展開合作，積極探索患者援助計(jì)劃和創(chuàng)新多元支付模式，也希望在醫(yī)保方面做努力，最終能夠幫助減輕患者壓力，造福更多患者。

另一方面，雖然目前CAR-T在血液腫瘤方面療效顯著，但在實(shí)體瘤上由于腫瘤異質(zhì)性等原因，目前的研究還有待突破。據(jù)黃海先生介紹：“除了血液腫瘤，未來公司也計(jì)劃在實(shí)體瘤方面做進(jìn)一步探索和研發(fā)。”

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：
[1]重磅！復(fù)星凱特首個(gè)CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)®（阿基侖賽注射液）獲批上市！. Retrieved Jun 23，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/55ShMGJawu1zgJSglqRSTA
[2]復(fù)星凱特首個(gè)CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地于上海正式啟用. Retrieved Nov 19，2019, from http://www.fosunkitebio.com/news/details-4077.html
[3]復(fù)星凱特益基利侖賽注射液新藥上市申請(qǐng)獲國家藥品監(jiān)督管理局正式受理. Retrieved Feb 23，2020, from http://www.fosunkitebio.com/news/details-4079.html
[4]Shah and Fry. (2019). Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-019-0184-6
[5]復(fù)星凱特官網(wǎng)及公開資料