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每年的4月11日是世界帕金森病日。帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，我國65歲以上人群帕金森病的患病率為1700/10萬[1]，與西方國家相似。由于我國人口基數(shù)大，因此，帕金森病患者群體龐大。同時，隨著我國的老齡化進程加快，帕金森病的發(fā)病率也不斷升高。預(yù)計到2030年，我國將有500萬例帕金森病患者[2]，給家庭和社會都帶來沉重的負擔(dān)。

這些癥狀不容忽視，當(dāng)心可能是帕金森病

帕金森病的發(fā)生與中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡有關(guān)，多種因素與其發(fā)病機制相關(guān)，包括遺傳因素、環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化等。

提起帕金森病，很多人的第一印象是“抖”，但實際上“抖”只是癥狀之一。“臨床上2/3的患者會抖，此癥狀能夠提醒患者就診，但也有1/3的患者不抖，甚至終身不抖，這也是部分患者沒有及時就診的原因之一。”中國醫(yī)師協(xié)會帕金森及運動障礙專業(yè)委員會主任委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所所長、神經(jīng)內(nèi)科主任陳生弟教授說道，“除了抖之外，帕金森病另一個重要癥狀是動作遲緩，比如身體一側(cè)不靈活、動作笨拙、走路時擺臂減少、下肢拖步、行走前沖、小碎步，這些均是帕金森病的早期運動癥狀。”


陳生弟教授

除了運動癥狀，帕金森病的非運動癥狀也非常突出，包括嗅覺減退、夜間驚叫及拳打腳踢、不明原因的便秘、抑郁和焦慮。陳生弟教授表示，非運動癥狀可能會早于運動癥狀前出現(xiàn)，此前患者和醫(yī)生并沒有將這些癥狀與帕金森病相聯(lián)系，如今隨著疾病認(rèn)知的提高，這些癥狀對于帕金森病的早期發(fā)現(xiàn)也起到了預(yù)警作用。

由于帕金森病的早期癥狀往往被誤認(rèn)為是老年人的正常衰老現(xiàn)象，且帕金森病在臨床表現(xiàn)上與很多疾病極為相似、不易辨別，這導(dǎo)致早期帕金森病患者的就診率較低，誤診率也較高，因此，需要進一步提升患者和臨床醫(yī)師對帕金森病癥狀的正確認(rèn)知。

帕金森病的治療關(guān)鍵在于改善癥狀的同時控制并發(fā)癥

目前尚無完全治愈帕金森病的方法，但利用綜合治療手段能夠改善癥狀、延緩疾病進展，顯著提高患者的工作能力和生活質(zhì)量。其中藥物治療作為主要的治療手段，在帕金森病的全程治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

帕金森病早期時，藥物治療療效顯著而持久，患者仿佛又回到健康的狀態(tài)，這個時期被稱為“蜜月期”，一般可維持3~5年。但隨著病程的進展，運動并發(fā)癥會逐漸出現(xiàn)，一是癥狀波動，即藥物治療出現(xiàn)療效減退，作用持續(xù)時間縮短，稱為“劑末現(xiàn)象”，以及每天多次突然的癥狀波動（運動改善與運動減少兩種狀態(tài)之間切換）的“開-關(guān)”現(xiàn)象；二是僵硬等原有的運動癥狀有所改善，但卻出現(xiàn)了其他運動障礙，如不自主的肢體扭動、撅嘴等，即“異動癥”。

運動波動是帕金森病治療過程中最常見的運動并發(fā)癥，也是帕金森病患者致殘的主要原因，因此控制運動波動至關(guān)重要。陳生弟教授表示，若發(fā)生劑末現(xiàn)象，一是增加左旋多巴服藥次數(shù)；二是用長半衰期的藥物延長作用時間，達到關(guān)期縮短、開期延長的目的；三是加用酶抑制劑，如恩他卡朋、司來吉蘭、雷沙吉蘭等，以延長藥物作用的時間。對于異動癥，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明添加金剛烷胺可能有助于改善，其次也可使用神經(jīng)安定劑氯氮平。

此外，不同類型的異動癥處理方式也不同。“若是劑峰異動癥，說明藥物作用過強，減少左旋多巴劑量即可改善；若是劑初異動癥，可使用美多芭類藥物，能夠見效快，數(shù)十天后使用緩釋片；若是劑末異動癥，可以使用長半衰期的藥，如多巴胺受體激動劑的緩釋片，可延長作用時間。若藥物治療效果都不太理想，還可以采用腦深部電刺激（DBS）手術(shù)治療。”陳生弟教授補充道。

陳生弟教授指出，藥物治療的目標(biāo)是改善帕金森病運動和非運動癥狀，提高生活質(zhì)量的同時避免藥物治療帶來的并發(fā)癥、副作用，達到治療作用和副作用之間的平衡點，這在病程早期比較容易，但到了中晚期隨著患者服用的藥物種類增多和劑量增加，處理起來確實比較復(fù)雜和困難。

“多數(shù)原發(fā)性帕金森病患者出現(xiàn)肌張力增高、動作遲緩癥狀藥物治療效果明顯，但少數(shù)患者對藥物作用不太敏感，尤其是中軸癥狀治療效果不佳。中軸癥狀即起步困難，腿黏在地上不能邁步，以及構(gòu)音障礙、言語含糊、說話聲音變低，吞咽嗆咳。”陳生弟教授表示。

新一代單胺氧化酶B抑制劑顯著控制運動波動并具有全病程治療優(yōu)勢

目前，臨床治療帕金森病最常用的藥物是左旋多巴，但長期使用易引發(fā)運動并發(fā)癥。其他藥物如多巴胺受體激動劑、兒茶酚-鄰位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和第一代單胺氧化酶B抑制劑等，雖然治療目的均是為了更好的控制運動、非運動癥狀及運動并發(fā)癥，但仍存在各自的治療局限性。

2017年6月，第二代單胺氧化酶B抑制劑“甲磺酸雷沙吉蘭片”在中國獲批上市用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療以及伴有劑末現(xiàn)象患者的聯(lián)合治療，為中國帕金森病患者帶來了全新的治療選擇。國際及中國關(guān)鍵性臨床研究證實，較安慰劑相比，雷沙吉蘭單藥治療能顯著改善帕金森病患者的運動癥狀評分；聯(lián)合治療時，雷沙吉蘭可優(yōu)化左旋多巴的療效，顯著減少患者“關(guān)”期時間和改善核心癥狀。

“第一代單胺氧化酶B抑制劑的代謝產(chǎn)物為苯丙胺類，屬于中樞興奮藥，容易引起失眠，而雷沙吉蘭的研究數(shù)據(jù)顯示，其不僅可以改善患者睡眠，藥物副作用也較其他藥物更小，醫(yī)生用起來更放心，患者也容易接受。此外，雷沙吉蘭每日只需服用一次，療效長達24小時，對伴有夜間癥狀和晨起運動不能的患者非常友好。” 陳生弟教授表示。

更值得一提的是，雷沙吉蘭已展現(xiàn)出了全病程治療的優(yōu)勢。已有的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明，雷沙吉蘭這類單胺氧化酶B型抑制劑不僅能改善運動癥狀，還可能具有神經(jīng)保護作用，甚至延緩疾病進展，因此推薦用于治療早期帕金森病患者，特別是早發(fā)型或者初治的帕金森病患者，也可用于進展期的帕金森病患者的添加治療。

2020年12月發(fā)布的最新版《中國帕金森病治療指南》已將帕金森全病程管理列入治療原則，提出治療不僅立足當(dāng)前，而且需長期管理，以達到長期獲益。陳生弟教授對此表示，隨著疾病的進展，從早期藥物選擇，到中晚期多種不同機制的藥物聯(lián)合治療，都是希望在控制癥狀的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生，力求改善癥狀的同時延緩疾病進展、提高生活質(zhì)量。

基于雷沙吉蘭明顯的治療優(yōu)勢，無論單藥還是與左旋多巴聯(lián)合治療帕金森病，雷沙吉蘭均獲得國際指南 (AAN/EFNS/MDS-ES/NICE/MDS等)高級別推薦，最新的國內(nèi)指南也推薦雷沙吉蘭用于早期帕金森病患者的單藥治療及癥狀波動的處理。目前，雷沙吉蘭已在全球50多個國家和地區(qū)上市，成為當(dāng)前全球帕金森病治療的重要基礎(chǔ)，數(shù)以百萬計的帕金森病患者從中獲益。

臨床期待更多創(chuàng)新診療方案以持續(xù)助力帕金森病防治水平提升

隨著醫(yī)學(xué)科技的進步和技術(shù)理念的更新，以及疾病認(rèn)知水平的提升，帕金森病患者的生活質(zhì)量已得到了明顯改善，但仍需家庭、醫(yī)院、醫(yī)療企業(yè)、社會給予更多的關(guān)注，為改善帕金森病患者的疾病癥狀與生活質(zhì)量做出努力。

作為臨床醫(yī)生，陳生弟教授特別希望能夠有更多更好的治療方案以供選擇，讓患者更多獲益。“希望藥物能夠?qū)崿F(xiàn)24小時對大腦紋狀體的持續(xù)穩(wěn)定刺激，而不是脈沖樣的刺激，以減少或改善運動并發(fā)癥，同時期待更多治療作用更顯著、毒副反應(yīng)更少、能夠改善中軸癥狀、有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)具有疾病修飾作用、延緩疾病進展的創(chuàng)新藥物出現(xiàn)。”

帕金森病發(fā)病的主要機理是腦內(nèi)α-突觸核蛋白異常沉積導(dǎo)致病理改變而產(chǎn)生臨床癥狀，現(xiàn)有藥物大多對癥治療，還沒有對因治療藥物的上市。據(jù)陳生弟教授透露，目前已有藥企在研發(fā)抑制α-突觸核蛋白聚集，及促進其降解的新藥，這可能是帕金森病藥物研發(fā)的重要方向。此外，基因和干細胞移植治療帕金森的研究也在進行中，或許能夠阻止神經(jīng)元變性和修復(fù)變性的神經(jīng)元。

帕金森病的病程長，除了積極地進行治療，患者的日常護理照料工作也相當(dāng)重要。陳生弟教授特別指出了需要關(guān)注的要點，“對于中晚期患者，要特別注意可能因嗆咳導(dǎo)致的吸入性肺炎甚至窒息，以及因步態(tài)障礙、姿勢異常、抬步困難、轉(zhuǎn)身困難造成的跌倒，并避免感染等并發(fā)癥。另外，疾病全程治療中，除了藥物治療外，還建議輔以運動康復(fù)療法，尤其對于早期患者而言能夠有效延緩病程進展。”

陳生弟教授表示，目前我國帕金森病的臨床診治水平已處于世界前列，但檢測儀器的研發(fā)、藥物的創(chuàng)新方面與國際水平相比仍有差距，目前精準(zhǔn)的分子影像等檢測設(shè)備以及治療藥物均來自國外，希望國內(nèi)能夠持續(xù)加大對帕金森病的研究投入，在加速引進國際先進診療技術(shù)的同時加強本土創(chuàng)新，以推動中國帕金森病防治水平的進一步提升。

參考資料：

1.Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson's disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet (London, England) 2005, 365(9459):595-597.

2.E R Dorsey, R Constantinescu, J P Thompson, et al. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007, 68(5):384-386.

文 | 張蓉蓉