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苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)是日本武田公司旗下的一款絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，可維持機體胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素分泌，進而起到降糖效果。目前，阿格列汀已經在日本（2010年）、歐盟（2012年）、美國（2013年）以及中國（2013年）等眾多國家和地區上市，具有較大的市場需求。

（1）初始合成工藝

Alogliptin的初始合成工藝如圖一所示，該工藝以化合物2為原料，首先與中間體3在堿性條件下發生取代反應得到中間體4；中間體4與手性原料5縮合得到 Alogliptin（1）的鹽酸鹽，然后再苯甲酸條件下形成目標產物Alogliptin（1）的苯甲酸鹽。該工藝可以順利拿到目標產物，但研究人員指出：隨著Alogliptin的需求不斷提高，有必要開發更高效、更經濟的Alogliptin合成工藝。原始工藝存在的最大問題是手性原料5主要是通過光學拆分的低效方法得到，是一種昂貴的原料。因此，在新的工藝中，研究人員嘗試了不對稱合成解決方案。

（1）改進工藝

改進后的Alogliptin如圖二所示，改工藝首先以吡啶酰胺化合物6為原料，通過Pd/C催化的氫氣還原得到中間體7；中間體7與對甲基苯磺酸成鹽后在手性金屬Ru催化劑催化下發生不對稱還原得到手性中間體8；中間體8通過重結晶可以得到ee值高達99.6%的高手性純中間體8。

接著，中間體8與化合物9在堿性條件下發生取代反應得到中間體10；中間體10在碘苯二乙酸（PIDA）催化下發生Hofmann重排反應得到化合物1，工藝研發人員對該步驟進行了系統的優化，產率高達91%；然后化合物1與苯甲酸成鹽即可得到目標產物。

曲格列汀琥珀酸鹽Trelagliptin (12) Succinate合成

值得一提的是，研究人員采用類似工藝路線還實現了另一個DPP4抑制劑--曲格列汀琥珀酸鹽（Trelagliptin Succinate）的高效合成（圖三）。

DPP4是體內外促使GLP-1降解失活的關鍵酶，該酶可通過水解胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的N端丙氨酸導致其失活。因此，抑制DPP4后可提高GLP-1濃度，促使胰島細胞產生胰島素，并降低胰高血糖素濃度。阿格列汀可高度選擇性地抑制DPP-4，延緩GLP-1的失活。GLP-1有利于改善胰島β細胞功能，從而增加胰島素分泌。臨床研究顯示，阿格列汀對于II型糖尿病患者耐受性良好，沒有劑量限制性毒性，在多劑量給藥時未出現藥物蓄積現象，肝、腎功能不全病人也無需調整劑量，且藥動學結果也不受食物影響。在研究中也未發現嚴重不良反應事件和死亡病例，沒有病人因不良反應而中途退出臨床試驗。因此，做為一款優秀的DPP4抑制劑，阿格列汀（alogliptin）具有很大的市場需求。

新的工藝找到了阿格列汀（alogliptin）的不對稱合成解決方案，為阿格列汀（alogliptin）的市場需求提供了強有力的保障。使用該工藝，手性Ru催化氫化步驟可以實現中間體7的50kg級合成；其關鍵手性原料8可實現單次25.5kg制備。而且，該工藝還可以實現曲格列汀的合成，對其他藥物的合成具有很大的借鑒意義。

參考文獻：

1. Development and Scale-Up of an Asymmetric Synthesis Process for Alogliptin，2021；

2. Discover of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable, and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV. J. Med. Chem. 2007.