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藥品和醫療技術產品直接影響到患者和用戶的健康和安全——療效、一致性和純度是這些產品最重要的質量屬性。為了確保必需的質量，在生產和存儲過程，環境溫度和相對濕度等參數的監測尤為關鍵。同時，在行業規范和標準中，對于這一點也有著詳細的技術要求。盡管如此，所涉及到的參數經常通過人工或半自動的方式加以記錄和存檔，而這些方法存在著許多不足之處。
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為滿足非常廣泛的測量任務要求，自動化系統必須能夠應對兼容系統的可靠性和靈活性問題。基于此點，所有標準都支持使用自動監測系統，用以自動記錄、分析和連續存檔測量數據，特別是針對關鍵敏感的環境和過程。該系統還具有多樣的報警功能，以便在出現超限值的情況下，做出快速響應。可驗證的環境，同樣包含基于計算機化系統的特殊要求，確保所記錄的數據與人工記錄和簽名的數據具有同等級別的可靠性和完整性。例如，包括詳細的權限概念以及對應的電子簽名。

環境監測的目標

藥品和醫療技術產品會被人和動物服用或直接接觸，這意味著它們會直接影響患者和用戶的健康與安全。

因此，功效、一致性和純度是這些產品最重要的質量屬性。所涉及的原材料和藥品藥物，同時也包括最終產品，對于錯誤的環境條件非常敏感，比如溫度和濕度。不適宜的條件可能意味著藥物的穩定性和療效，將受到嚴重的影響。

這主要是由于許多藥品中都含有蛋白質，因其本身有著極其敏感的屬性，環境的變化可能會對它們隨時產生影響，特別是溫度的波動。然而，不僅是藥物本身或者其成分存儲在允許的溫度范圍之外時會面臨風險，其存儲容器或包裝也會受到影響。零度以下的溫度或較大的溫度波動可能會導致安瓿瓶和玻璃容器中產生極細微的裂紋，以致于成分析出，這可能會致使藥品會產生交叉污染，甚至喪失無菌特性。

當存儲條件過于潮濕時，也會對藥品質量產生負面影響，使得它們無法進一步使用：比如包裝潮濕或標簽模糊難以辨識，以及在包裝箱上或包裝箱內出現霉變。

因此，對相關區域的環境參數進行持續監測和記錄不可或缺，并且它們也會受到廣泛法規和法律要求的管控。包括世衛組織（WHO）關于藥品良好存儲規范（GSP），德國關于醫藥產品和活性藥物成分（AMWHV）生產要求的條例，歐盟藥品良好生產規范（GMP）指南，以及美國21 CFR Part 211中關于現行藥品生產管理規范（cGMP）的要求。

這意味著環境監測是貫穿整個產品研發到分銷的全過程：從研發實驗室開始，通過生產（見圖1）和儲存，直到最終的藥品運輸。

潔凈室環境在這方面也非常敏感。除了已經提到的溫度和相對濕度參數以外，質量保證同時還涉及對微壓差、空氣流速和環境顆粒物數量進行持續的監測和記錄。

避免經濟損失，是對適宜環境條件進行持續監測的另一個非常重要的原因，盡管這點是從屬于質量屬性的。錯誤條件所導致的生產中斷，或者受到負面影響的操作程序可能會導致高昂的成本，這種影響可能是直接的，也可能進一步對下游產生影響。通過監測無法排除所有風險，但是可以將這些風險降低到一個可控的和安全的水平。

“所有關于靈活性和可靠性的功能和系統內容都可加以結合，以便為用戶提供一個按照其需要量身定制，并且他們可以完全信賴的系統。”
——Testo SE & Co. KGaA公司產品應用經理Roland Elsässer

當前的測量技術

測量關鍵環境參數有很多不同的方法。可以使用機械、模擬或數字的方式來記錄測量值。該過程可以人工進行，也可以半自動或全自動化進行。每種情況下所使用的技術在很大程度上取決于所屬的領域以及現行的法規。

在某些情況下，法律規定必須采用電子測量方法，例如從一開始就不允許使用機械毛發濕度計或模擬液體溫度計。

使用電子測量儀器有以下幾個合理的理由：模擬測量儀器可能會有很高的潛在誤差，因為測量數據需要從一個模擬顯示上讀取，因其沒有電子儀器所具有的高分辨率，并且還會出現員工是否可以準確地從顯示屏中讀取數據的問題，可能會造成測量值超出可接受的誤差范圍。這種測量方法不能用于測量精度達0.1°或者是非常關鍵的過程和應用領域——特別是，由于記錄是人工進行的，這也帶來了數據產生誤差或被篡改的風險。

采用半自動方法，比如手持式電子測量儀器或數據記錄儀，測量是以數字方式自動進行的。然而，仍然需要通過人工來分析數據的步驟。例如，在使用數據記錄儀時，操作者必須在每臺測量儀器上讀取數值，并將它們轉移到數據庫。取決于測量點的數量，這將涉及到非常高的人員成本。公司應當更好地利用人力資源，將訓練有素的員工用于更加適當的任務中。

當我們回顧上述的所有測量方法時，其反應結果都是相同的：所讀取的數值實際上僅僅顯示了是否所有參數都符合上一個周期的限值。然而，如果已經超出了溫度限值，仍然需要檢查該種溫度超限對于產品或過程有什么影響。我們無法主動干預和及時對不正確的參數做出反應，只有自動化系統才能做到這一點。

自動環境監測

自動化環境監測的測量系統可以提供哪些優勢？答案已經包含在了問題當中：實時監控。

截至目前所描述的所有選項都可以測量和記錄測量數據，但是不能對測量數據進行實時監測。除了記錄和存檔測量數據外，監測還涉及針對可能會對內部產品和流程造成危險的情形提供報警。這意味著現代化的監測系統可以提供非常廣泛的報警選項，從簡單地在超出限值時提供一個報警，到對多個報警收件人進行同步逐級報警，以確保將報警通知傳遞給所需的收件人。報警通知本身可以通過聲音或視覺信號提供，也可以通過短信服務（SMS）或電子郵件提供。此外，這些系統不僅可以監測已經設置的測量點，而且還可以對作為過程中組件的自身狀態進行監測。這意味著它們可以自動監測自己系統中的問題，包括連接問題、低電量狀態或者設置不當的移動電話網絡。所有可能損害到系統可靠運行的狀況都可加以檢測、報告，并立即糾正。

自動化環境監測的測量系統除了可以提供報警功能外，還有兩個非常顯著的優點，它們可以使整個測量過程更加可靠，并且節省資源。在自動傳輸和歸檔測量值方面，可以通過無線和有線連接將測量數值從測量點傳輸到數據庫，保證了高度的靈活性和及時的可用性。此外，該過程還涉及到自動傳輸和分析測量值，以防止由于人為因素在人工讀取和導出數據時可能產生的所有錯誤。通過單獨設置自動歸檔和報告保證，以保證無法對數據進行任何細微的篡改。這意味著報告將從原始數據生成，或是直接發送，無需用戶進行任何操作。

可驗證的系統

驗證需要隨處可見：當需要提供文檔證據用以證明某個過程或系統能夠以可重現的方式滿足規定的要求時，就需要進行驗證。尤其是對于制藥領域，這意味著：監測系統要在工作環境中，并且包含所有可能的系統影響要素的情況下進行測試，并且在過程中必須符合所有法規和法律的規定。這里需要特別提到的是21 CFR Part 11和GxP法規。在這方面，GAMP 5是公認的指導原則，用于在GxP關鍵環境內，基于計算機化系統的驗證。它描述了驗證過程，但是不具有約束力。自動測量系統必然涉及計算機化系統，這意味著必須依照特定規范進行驗證。因此，一個基于計算機的系統不僅包括系統本身，還包括系統使用的環境。除了硬件和軟件以外，人員和操作流程和設備，以及相鄰的系統，都構成了驗證的一部分（見圖2）。

說到這一點，需要特別提到來自美國FDA的21 CFR Part 11。它規定了如何處理以電子形式存儲的數據集以及與此相關的必要安全措施。其中規定了電子記錄與手寫簽名的記錄在數據完整性和可信度方面具有同等效力。所有數據集的創建、修改、維護、存檔和傳輸環節，都可能成為GxP的檢查對象，并會受該規范的管轄。

圖2 基于GAMP 5的計算機系統

供應商對所使用的系統必須預先配置需求，以便能夠達到高水平的可靠性。其中涉及到通過詳細的用戶管理，對員工及其授權可以單獨進行配置，從而保證單獨系統內容僅供授權員工使用。此外，可控性是至關重要的：必須能夠記錄系統中的每個操作，比如登錄/退出，設定限值，或是確認報警，并分配到每個用戶。為了實現這一點，系統應配備審計追蹤以及電子簽名。通過設立這些機制，可以將每步操作都明確地分配到每個用戶。

整合靈活性和可靠性

在受監管的領域，有理由提出這樣的問題，關于高可靠性要求是否允許使用單獨針對每個客戶要求定制的系統。在回答這個問題之前，需要對條件、靈活性和可靠性方面加以仔細考慮。它們會涉及哪些問題？它們是否可以相互結合？監測系統在什么情況下才是靈活的？首先，它必須具備技術能力，能記錄每個獨立的測量點。因此，它必須具備相應功能。

可以應對長距離和建筑結構的挑戰。其次，多樣的傳感器選擇優勢，滿足用戶實現難度較大的測量點的測量，以及滿足所需的精度要求。如果系統已經安裝，它必須能夠隨著用戶的任務一同成長，以及滿足用戶在每種單獨情況下的需求，并根據這些條件進行系統擴展。
在靈活性方面必須考慮使用者條件。系統應當可以直觀操作，以便不同用戶都能加以處理。有一句格言在這里非常適用，那就是：應當讓員工的工作更加輕松，而不是更加困難。

可用性、完整性和數據安全是可靠性的核心。可用性意味著確保連續和可信賴的測量數據記錄，以及可靠的處理流程。系統必須隨時完全可用，并且在出現過程偏差時可以觸發報警。如果系統功能受到損害或失效，系統也應當可以檢測并獨立觸發報警。完整性意味著記錄、傳輸和存檔的測量值在內容上保持完整和正確，因為用戶幾乎無法察覺出測量值是否正確。

最后，還應涉及到數據保護（見圖3）。必須實施某種機制，以防止第三方查看或修改數據。

圖3 產品可靠性和數據安全性

困難的實施過程

如上所述，必須在系統中實施大量的功能和方法，以便滿足所有要求。但是，如何讓系統既提供可靠性，又兼具靈活性呢？

關于靈活性，完全是一個系統設計問題：首先，在公司網絡內的幾乎每個可以想到的測量點，都可以通過結合無線和有線（例如以太網）組件進行連接。可以針對實際測量任務（比如室內環境監測、冰箱監測等），通過廣泛的探頭對系統進行精確調節。此外，還可以通過直觀的用戶界面，讓任何操作員都可以使用該系統。

要實現可靠性，需要硬件和軟件都具備許多功能以確保其穩定運行。就硬件而言，當出現供電中斷時，有多種數據存儲和持續運行的方法保證數據的連續記錄。而軟件則必須在出現超出限值和系統問題時具有高水平的可靠性，通過集成的無線和網絡傳輸協議，用戶可以實現有價值的保護，以防止數據篡改。最后通過一個獨特的報告系統，可以自動將測量值傳輸到報告中并發送出去，確保了外地的數據備份。

所有關于靈活性和可靠性的功能和系統內容都可加以結合，以便為用戶提供一個按照其需要量身定制，并且他們可以完全信賴的系統。

本文作者系Testo SE & Co. KGaA公司產品應用經理。首發于“制藥業”平臺，轉載請注明出處。歡迎關注“制藥業”公眾號，獲得最新制藥業創新技術、新聞動態等熱點話題。