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在國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)浪潮下，臨床試驗(yàn)作為最關(guān)鍵一環(huán)備受關(guān)注，其結(jié)果是決定創(chuàng)新藥能否如期上市的敲門磚。負(fù)責(zé)把控臨床試驗(yàn)的“將才”一般被藥企稱作首席醫(yī)學(xué)官（CMO）。業(yè)內(nèi)對于CMO的求賢若渴用“千軍易得，一將難求”并不為過，甚至有輿論傳聞厲害的CMO能夠讓近乎失敗的臨床項(xiàng)目轉(zhuǎn)危為機(jī)甚至起死回生。

成為一名CMO究竟需要哪些“過五關(guān)、斬六將”的歷練呢？醫(yī)藥魔方近日專訪了遠(yuǎn)在美國新澤西州的王進(jìn)博士，他曾在艾伯維、默沙東、葛蘭素史克、諾華等跨國藥企研發(fā)總部工作多年，主導(dǎo)制定和實(shí)施了包括“藥王”Humira、HPV疫苗Gardasil等多個上市藥物的全球臨床開發(fā)方案，并領(lǐng)導(dǎo)了多個first in class藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床驗(yàn)證的過程。

王進(jìn)博士
 

臨床研發(fā)，從醫(yī)學(xué)院道跨國藥企

“我的職業(yè)選擇，純粹是根據(jù)個人興趣，一方面跟著感覺走，另一方面努力創(chuàng)造實(shí)踐機(jī)會，一路探索興奮點(diǎn)，一路調(diào)整更適合自己的職業(yè)發(fā)展方向。我很享受在多學(xué)科交叉領(lǐng)域的嘗新過程。”王進(jìn)打開了話匣子。

王進(jìn)對醫(yī)藥行業(yè)的興趣是在大學(xué)時代萌芽的。八十年代末九十年代初，當(dāng)他還在北醫(yī)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）就讀的時候，為減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān), 幸運(yùn)地找到了在寒暑假為美中互利醫(yī)療（已被復(fù)星醫(yī)藥收購）打工的機(jī)會，協(xié)助推銷美國進(jìn)口的24小時心電監(jiān)測設(shè)備。在公司總裁李碧菁女士（Roberta Lipson, 現(xiàn)和睦家醫(yī)院創(chuàng)始人）的指導(dǎo)下，王進(jìn)利用專業(yè)知識為醫(yī)生客戶展示儀器和臨床應(yīng)用，得心應(yīng)手，進(jìn)而產(chǎn)生了從事“醫(yī)學(xué)+商業(yè)”職業(yè)的興趣。

大學(xué)畢業(yè)后，王進(jìn)來到美國康涅狄格州的耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院攻讀免疫生物學(xué)博士， 從事研究T淋巴細(xì)胞共同激活的機(jī)理。在讀博期間，他敏銳地察覺到基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)的交融趨勢，他的多位研究導(dǎo)師中也不乏醫(yī)學(xué)背景包括先天免疫學(xué)鼻祖Charles Janeway。博士畢業(yè)之后，王進(jìn)順利進(jìn)入耶魯大學(xué)紐黑文醫(yī)院接受住院醫(yī)師訓(xùn)練。

彼時美國生物醫(yī)藥發(fā)展與今天的中國很類似，各種科技公司如雨后春筍般拔地而起，產(chǎn)業(yè)發(fā)展方興未艾。在耶魯大學(xué)所在地紐黑文也形成了一個生物科技公司的孵化器。為了進(jìn)一步探索嘗試職業(yè)發(fā)展方向，王進(jìn)決定和耶魯藥理學(xué)教授鄭永齊成立的位于孵化器園區(qū)的PhytoCeutica公司合作來完成住院醫(yī)師的研究計劃。他花了幾個月的時間，置身初創(chuàng)公司的研發(fā)環(huán)境，堅(jiān)定了他從事生物科技創(chuàng)業(yè)的信念。

在完成住院醫(yī)師訓(xùn)練之后，王進(jìn)面試了多家美國西海岸新興公司，并很快發(fā)現(xiàn)了小公司對職業(yè)新人培養(yǎng)的局限性，尤其在臨床開發(fā)方面普遍缺乏合格的導(dǎo)師。他的視線又轉(zhuǎn)回了美國東海岸人才濟(jì)濟(jì)的跨國藥企，在耶魯師長的推薦下，他順利進(jìn)入了當(dāng)時醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)的標(biāo)桿企業(yè)默沙東公司。

甫進(jìn)公司，王進(jìn)就被賦予負(fù)責(zé)HPV疫苗Gardasil在青少年和男性中的臨床開發(fā)責(zé)任，好在團(tuán)隊(duì)成員經(jīng)驗(yàn)豐富樂于傳授，通過多方咨詢，他很快確定了疫苗接種的青少年年齡段 （后被各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，至今仍被沿用），制定了臨床開發(fā)方案，融身與FDA的斡旋磋商之中。

兩年之后， 王進(jìn)又加入了當(dāng)時默沙東剛剛成立的腫瘤領(lǐng)域的臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)，負(fù)責(zé)HDAC抑制劑vorinostat在表面T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的開發(fā)工作。這是一種罕見疾病，王進(jìn)和他的團(tuán)隊(duì)用了一年時間與25個臨床中心合作招收了80位病患，成功地展示了藥物的療效和安全性，成為HDAC抑制劑中第一個在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的，也是默沙東歷史上第一個上市的腫瘤治療藥物。

當(dāng)王進(jìn)在腫瘤臨床研究領(lǐng)域馳騁發(fā)展的時候，雅培（現(xiàn)艾伯維）的臨床免疫研究部門向他伸出了橄欖枝。職業(yè)經(jīng)驗(yàn)使他隱約感受到Humira的巨大臨床開發(fā)空間，加之可以利用他免疫學(xué)研究的背景，便加入雅培擔(dān)起了領(lǐng)導(dǎo)炎癥性腸道疾病（IBD）的臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)的重任，接連開展了有關(guān)克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的全球III期試驗(yàn)。

數(shù)年之后，當(dāng)他所在的位于新澤西州的雅培臨床免疫學(xué)開發(fā)中心面臨被整合到芝加哥總部的關(guān)頭，王進(jìn)提出了醞釀已久的嘗試藥物發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)的愿望，得到了時任雅培臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人Eugene Sun的支持。從此王進(jìn)頭戴兩頂“帽子”，一邊繼續(xù)帶領(lǐng)Humira的臨床研究；同時，他前往雅培在馬薩諸塞州的大分子藥物研發(fā)中心（ABC）領(lǐng)導(dǎo)免疫領(lǐng)域管線的開發(fā)工作。

當(dāng)時雅培開發(fā)出雙抗平臺技術(shù)DVD，十幾年前還屬新鮮事物。王進(jìn)和團(tuán)隊(duì)中的蛋白工程師和生物學(xué)家合作，依據(jù)靶點(diǎn)和疾病生物學(xué)，成功開發(fā)了兩款雙抗產(chǎn)品，ABT-122與ABT-981，以作為日后替代Humira的希望。當(dāng)年，雙抗的臨床開發(fā)尚屬空白，王進(jìn)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與FDA在雙抗基本議題上多次溝通，終獲綠燈。

領(lǐng)導(dǎo)臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)，不僅要起草研發(fā)策略方案，也要保證按時完成計劃的實(shí)施。在王進(jìn)負(fù)責(zé)的先靈葆雅（現(xiàn)并入默沙東）Rolapitant II期試驗(yàn)初期，歐洲和北美的病人入組緩慢遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后預(yù)期，來自基層臨床中心的反饋是因?yàn)槟[瘤支持療法不是符合條件的病人的優(yōu)先考慮，他們更傾向于參加實(shí)驗(yàn)性腫瘤治療。經(jīng)過問卷調(diào)查評估全球各地區(qū)參與的可行性，王進(jìn)和團(tuán)隊(duì)決定鋌而走險把臨床試驗(yàn)擴(kuò)展到俄羅斯等東歐國家，這些地區(qū)十多年前還是國際多中心臨床研究的處女地。

王進(jìn)單槍匹馬飛赴圣彼得堡，短時間內(nèi)在烏克蘭、格魯吉亞和俄羅斯西伯利亞地區(qū)建立了十?dāng)?shù)個臨床中心。正當(dāng)各中心大規(guī)模招收病人之際，俄羅斯格魯吉亞兩國爆發(fā)戰(zhàn)爭、邊界封鎖，眼看格魯吉亞受試藥品告罄，王進(jìn)緊急聯(lián)系當(dāng)?shù)睾献鲉挝唬ㄟ^特殊渠道，終于將藥品送到了戰(zhàn)區(qū)的受試者。由于這三個國家的加入，這項(xiàng)研究也及時完成了患者入組。這在當(dāng)時公司大多數(shù)類似臨床試驗(yàn)不能按原計劃的時間表完成的情況下，也算是一個奇跡。

空杯心態(tài)，清零再出發(fā)

在國內(nèi)，我們經(jīng)常會聽到一些鼎鼎有名的具備CMO背景的“大神”，比如天境生物的CEO申華瓊、榮昌生物的CMO何如意、基石藥業(yè)的CMO楊建新……王進(jìn)因常年旅居國外并不為業(yè)內(nèi)所熟知，但從上述介紹中不難發(fā)現(xiàn)，16年的跨國藥企職業(yè)生涯讓王進(jìn)蛻變成了一個“戎馬半生、庖丁解牛”的CMO。

放眼歐美創(chuàng)新藥物開發(fā)，絕大多數(shù)項(xiàng)目都是基于實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的證據(jù)和理論，在許多進(jìn)入臨床的項(xiàng)目中，其臨床前期的工作可以做得近乎完美，但在臨床試驗(yàn)中，預(yù)期發(fā)生的往往沒有出現(xiàn)，沒有預(yù)期的卻頻頻發(fā)生，很多時候團(tuán)隊(duì)往往拿不出恰當(dāng)?shù)慕忉專荒軞w咎于動物與人體，體內(nèi)與體外的差異。正是這種差異造成了創(chuàng)新藥物開發(fā)的高風(fēng)險和高淘汰率。

在跨國藥企工作期間，王進(jìn)曾組織參與眾多對中小型企業(yè)項(xiàng)目的考察合作，深深感受到許多非常有潛力的創(chuàng)新項(xiàng)目，受困于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)人才的缺失，夭折于不適當(dāng)?shù)幕蛴腥笔У呐R床設(shè)計方案。基于個人興趣和行業(yè)所需，王進(jìn)做出了順勢創(chuàng)業(yè)的決定。兩年前，他與哈佛大學(xué)教授David Sinclair共同創(chuàng)立了Immetas Therapeutics, 專注于衰老過程中免疫炎癥通路的研究和藥物開發(fā)。

隨著國內(nèi)外新藥創(chuàng)業(yè)如火如荼，王進(jìn)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床開發(fā)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)也成為了投資機(jī)構(gòu)重金押注的原因之一。國際知名投資機(jī)構(gòu)晨興創(chuàng)投以1100萬美元獨(dú)家天使投資了Immetas。作為藥物開發(fā)的多面手，從跨國藥企到初創(chuàng)公司，王進(jìn)過往的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)會彌補(bǔ)行業(yè)的哪些痛點(diǎn)，啟迪大家進(jìn)行更為創(chuàng)新的藥物開發(fā)？

說到自己的老本行，王進(jìn)侃侃而談。他表示，臨床開發(fā)策略的考量應(yīng)始于立項(xiàng)，細(xì)化在IND階段。其中探索臨床指征，定義目標(biāo)病患和確定測試指標(biāo)需要綜合考慮靶點(diǎn)生物學(xué)、醫(yī)藥市場需求、臨床開發(fā)途徑、政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的政策和先例以及健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和保險支付等等因素。這個過程在跨國公司，通常是由一個多功能團(tuán)隊(duì)協(xié)作完成的；而在中小企業(yè)，大多受限于人才和團(tuán)隊(duì)建設(shè)，需要進(jìn)行更為前瞻性的戰(zhàn)略布局。

王進(jìn)提出的管線立項(xiàng)三部曲

基于臨床開發(fā)的背景，王進(jìn)和團(tuán)隊(duì)設(shè)計了管線立項(xiàng)的三部曲。（1）以臨床實(shí)據(jù)為出發(fā)點(diǎn)；（2）在此基礎(chǔ)上對靶標(biāo)生物學(xué)和疾病機(jī)理進(jìn)行深入挖掘；（3）設(shè)計最適合的干擾手段。在王進(jìn)看來，這種策略能夠降低傳統(tǒng)的單純依據(jù)體外細(xì)胞與動物模型所造成的藥物開發(fā)高風(fēng)險，確保開發(fā)出滿足患者需求和具有特色的創(chuàng)新藥。王進(jìn)透露，他的團(tuán)隊(duì)按此思路開發(fā)的第一款雙特異性抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床前期研究，即將進(jìn)入臨床。

回望半生路，寄語后來人

從一名住院醫(yī)師起步，做到領(lǐng)導(dǎo)跨國公司臨床研發(fā)并創(chuàng)立新藥開發(fā)公司做起老板，王進(jìn)的職業(yè)發(fā)展完美地展現(xiàn)了成功人士的進(jìn)階路徑。王進(jìn)的職業(yè)成功雖然無法復(fù)制，但回望其在藥企的前半生經(jīng)歷，其中些許或值得我們借鑒。

當(dāng)問到對國內(nèi)年輕醫(yī)師的未來職業(yè)規(guī)劃有何建議，“像我這樣的職業(yè)選擇，學(xué)醫(yī)而沒行醫(yī)的，在美國醫(yī)學(xué)院畢業(yè)生中比比皆是。比如我在耶魯?shù)膶?dǎo)師之一Charles Janeway, 出生于醫(yī)學(xué)世家，哈佛醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，在發(fā)現(xiàn)自己對研究更感興趣后他就放棄了行醫(yī)，轉(zhuǎn)而一心做免疫學(xué)，終成大家。”王進(jìn)娓娓道來，“還有我在住院醫(yī)期間的同事兼好朋友Roger Klein， 除了醫(yī)生角色以外又是耶魯法學(xué)院畢業(yè)的律師，多年來活躍在醫(yī)學(xué)和法律的交叉地帶，是年輕人眼里妥妥的斜杠人才。

據(jù)王進(jìn)介紹，在美國到跨國藥企從事開發(fā)工作的要求并不比醫(yī)生要求低，甚至還要更高一些。“我在藥企的第一站默沙東公司，選擇臨床研究領(lǐng)導(dǎo)者（clinical monitor）的標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)嚴(yán)苛，很多同事都是常春藤院校的醫(yī)生或畢業(yè)生。”王進(jìn)指出，“通過觀察他們的成功，我發(fā)現(xiàn)興趣是很重要的因素。國內(nèi)醫(yī)生的出路相對比較單一，對于年輕的醫(yī)生來說，我建議他們視野更開闊一些，追尋自己的理想和特長，不要完全局限在醫(yī)院。”

那么什么樣的人才適合藥企呢？王進(jìn)若有所思道：“相對于行醫(yī)，藥企工作需要有比較強(qiáng)的領(lǐng)導(dǎo)和溝通能力。我剛跨入默沙東大門，就領(lǐng)導(dǎo)十幾個人的團(tuán)隊(duì)，每天大部分工作時間是花在與人溝通上，對內(nèi)指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)成員和協(xié)調(diào)其他部門，對外有眾多的研究合作者以及CRO；再者，要準(zhǔn)備好重新學(xué)習(xí)的心態(tài)， 因?yàn)榇蟛糠炙幬镩_發(fā)的相關(guān)知識不會在學(xué)校醫(yī)院里傳授，要在工作中獲取。”

“就像做第一年的住院醫(yī)師，一邊瘋狂地解決現(xiàn)有問題，另一邊展開魔鬼式學(xué)習(xí)只是CMO的初級階段，越到后來，需要更多的升階思維和管理能力。”王進(jìn)笑言。

除了時常夜以繼日的辛苦投入，王進(jìn)也從工作中得到了很多樂趣和意外的收獲。幾年前，王進(jìn)應(yīng)邀為耶魯大學(xué)在校學(xué)生做就業(yè)輔導(dǎo)演講時，同臺的在華爾街工作的校友們奉勸在畢業(yè)前盡量旅行，因?yàn)楣ぷ髦蠛苌贆C(jī)會了。王進(jìn)的經(jīng)驗(yàn)恰恰相反。

在默沙東領(lǐng)導(dǎo)HPV疫苗項(xiàng)目期間，因?yàn)檎惺罩驹刚邤?shù)以萬計，為了實(shí)地考察眾多的臨床研究中心，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)幾乎走訪了全美五十州的大部分，其中大部分是位于三四線城市或偏遠(yuǎn)地區(qū)，大大擴(kuò)展他了對于美國國土和民情的了解。

眾多的全球多中心臨床研究也把王進(jìn)的足跡帶到了五大洲的許多國家。為搜尋腫瘤病人資源，王進(jìn)曾帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)深入南美，詳細(xì)了解各地區(qū)的種族構(gòu)成遺傳背景和醫(yī)療現(xiàn)狀，也有機(jī)會接觸了安第斯原住民文化, 品味了當(dāng)?shù)氐母栉韬兔朗场?/p>

對于有志從事“醫(yī)學(xué)+商業(yè)”的年輕醫(yī)生，臨床藥物開發(fā)是一份有魅力的工作，而目前在全球范圍內(nèi)是入行的黃金時節(jié)。王進(jìn)以這樣的忠告結(jié)束了采訪。

王進(jìn)，Immetas Therapeutics共同創(chuàng)始人兼CEO。王進(jìn)先前擔(dān)任過包括麻薩諸塞州劍橋地區(qū)的Tempero Pharmaceuticals在內(nèi)的多家公司的科學(xué)顧問，目前兼任耶魯大學(xué)科研合作辦公室（OCR）顧問。