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概述

保證藥品安全、有效、質量可控是藥品研發和評價應遵循的基本原則，其中，對藥品進行質量控制是保證藥品安全有效的基礎和前提。為達到控制質量的目的，需要多角度、多層面來控制藥品質量，也就是說要對藥物進行多個項目測試，來全面考察藥品質量。

在建立質量標準時，如無可以參考的法定標準，就需要開發分析方法。在藥品生產工藝變更、制劑組分變更，質量標準分析方法需要根據變更的程度進行風險評估，必要時啟動分析方法的再開發。為使測試結果準確、可靠，在方法開發期間，必須對所開發的分析方法的科學性、準確性和可行性的風險進行評估，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求。

方法開發的目的是建立一個科學、合理的分析方法，以有效控制藥品的內在質量。從實質上講，方法開發就是根據檢測項目的要求，結合物料本身的性質、相關研究數據、相應指導原則與基礎理論等，對方法的參數進行科學合理的設計，并用適當的試驗確認設計是否成立，通過迭代的設計與確認過程確定方法的各項參數，按照風險管理的原則對方法的各項參數進行系統的研究與評估，通過設計合理的試驗確認所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求，并制定合理的可接受標準。

做出一個研究活動的輸出物，分析方法需要從多個維度對分析方法的質量進行評價，包括但不限于以下幾個方面：

1、技術上是否科學、合理、具有可行性；

2、是否滿足利益相關方的期待；

3、對風險是否有足夠的承受能力；

4、是否符合規范與審評的要求。

分析方法的質量源于設計（QbD）

分析方法開發的過程不是試錯的過程，而是系統化、結構化的設計的過程，是以風險管理為核心的設計加確認的迭代過程。應當基于“質量源于設計（QbD）”的理念對分析方法的質量進行科學合理的設計，對分析方法全生命周期中的風險進行充分的評估。分析方法作為方法開發的一個輸出物，同其他產品一樣，適用質量源于設計的相關理念，如生命周期、風險管理、設計空間等。

分析方法作為藥品研發工作中的一個輸出物，適用產品生命周期的理論，分析方法在不同的生命階段應當采用與之相適應的管理策略。分析方法生命周期管理的理念為傳統分析驗證、確認與轉移提供了一種新的思維，即將這些活動視為連續、密切相關的而非離散的行為。

進行分析方法開發時需要重視分析方法全生命周期的風險管理，識別來自于技術、溝通、利益相關方需求等各方面的相關風險，并進行合理與必要的應對，檢查應對后的次生風險與殘余風險，評估風險管理的有效性與合理性。應當評價分析方法對全生命周期風險的承受力，作為分析方法質量評價的一部分。

為確保分析方法對風險具有適當的承受力，分析方法需允許檢測條件一定范圍內的變化，產生的檢測結果仍然穩健，即常見的易變動的條件應當允許在合理的范圍內波動，如環境溫度、濕度、設備型號、樣品性質、儀器參數、操作水平等。在進行分析方法開發時，應當設計分析方法條件允許變化的空間，一般情況下不宜規定過于嚴苛的實驗條件。

一、結構化的設計

分析方法開發主要包括物料處理、實驗參數、系統適用性試驗、計算方法、可接受標準等五個方面的選擇過程。

1、物料處理

物料處理是指供試品、對照品等檢測過程中涉及的物料的處理方式的研究，包括稀釋劑、物料用量、供試品濃度、對照品濃度、操作方法等參數的選擇。

方法開發過程中應當對檢測過程中的物料處理方式進行系統的研究與評估，對物料處理的各個參數作出科學合理的選擇。

稀釋劑

分析方法中的稀釋劑是指當其與物料混合時，能夠改變物料形態，使之滿足相關檢測的要求。稀釋劑可以是溶劑、溶液、固體粉末等。

稀釋劑應當能與相關物料良好混合，例如液體稀釋劑與物料形成溶液，應當具有一定的溶解性；稀釋劑應當在分析方法中具有惰性，或對分析結果的影響較小，可以用空白試驗消除；物料在稀釋劑中應當在一定合理的時間內穩定。

一般來說，稀釋劑應當選擇安全性較好的試劑、配制方法簡易且有良好的穩定性。

物料用量

藥品檢測是以樣本的檢測結果評估總體的特定屬性，需要對所取的樣本是否能夠代表總體的風險進行評估，因此應當對物料的取樣方式和用量進行研究，說明或者證明在特定檢測項下所取樣本能夠代表總體。

供試品、對照品濃度

檢測結果需要有較為明顯的響應足以讓分析人員作出判斷，因此供試品、對照品應當由適宜的濃度，在檢測過程中產生適當的響應。在制定供試品、對照品濃度時應當根據可接受標準、儀器設備、系統適用性試驗、計算方法等相關內容的約束綜合考慮。例如有關物質的供試品濃度研究過程中，除了使方法的靈敏度、各組分的分離度等符合要求外，還需要滿足計算方法的要求；如為面積歸一化法則需要證明供試品濃度的響應者在線性范圍內。

操作方法

對于物料處理的操作方法，需要評估對檢測結果產生的風險。例如溶解操作溶液均一性對檢測結果的影響；分層萃取對準確度的影響等。

2、實驗參數

各項實驗參數的選擇應當進行必要的研究，科學合理的說明抉擇過程。可以使用風險管理的方式進行相應研究，詳細研究高風險參數，制定相應的應對策略。

以液相色譜法為例，流動相、色譜柱、進樣體積、流速、洗脫程序、柱溫、波長等參數的選擇應當根據理論、經驗等進行風險評估與應對，必要時以試驗數據證明應對策略的合理性。如波長對檢測結果的風險非常高，合理的波長選擇能夠降低該風險，波長選擇的風險是否可接受，可以用線性、重復性等研究數據進行確認。

3、系統適用性試驗

分析方法的整個系統中包含的樣品、設備等內容可能與方法開發驗證期間有差異，而這種差異在進行系統適用性研究期間確認為高風險因素，可能會造成檢測結果的嚴重偏離，則應當制定相應的試驗以區分該差異。

4、計算方法

分析方法中的計算方法需要與物料處理、實驗參數等其他內容相適應，必要時用實驗數據確認擬訂的計算方法是否適用。例如峰面積歸一化法計算有關物質的結果，供試品濃度的響應值應在線性范圍內；如擬采用加校正因子的自身對照法計算有關物質的結果，需證明各已知雜質的校正因子均在適當的范圍內。

5、可接受標準

藥品相關檢測項目的可接受標準主要從安全、質量可控兩個角度考慮。

與安全相關檢測項目的可接受標準，如有關物質、殘留溶劑、元素雜質、基因毒性雜質、微生物限度等，應當按照相關指導原則制定合理的限度。如一般雜質超過指導原則規定的界定限度，則新藥應當從動物試驗與臨床試驗的相關安全數據或參考相關指導原則說明制定限度的合理性；仿制藥應當通過與參比制劑的質量對比或參考藥典標準確認相關限度的合理性。

其他檢測項目的可接受標準如水分、熔點、比旋度、含量測定等，如無安全性有效性方面的影響，應當根據實際可能達到的質量水平制定合理的限度。

二、系統化的設計

需要且能夠明確的是，分析方法任何一個參數的選擇都不是孤立的。在進行方法參數設計時，應當綜合考慮該參數對各個方面的影響，包括技術方面、利益相關方、實驗室管理等。例如限度會影響樣品處理、計算方法、試驗參數、系統適用性試驗等其他參數的選擇。以開發某藥物中NDMA的檢測方法為例，其PDE為96ng/D，需要靈敏度極高的檢測器如質譜檢測，非常濃度的供試品溶液，同樣意味著對稀釋劑的溶解性提出了極高的要求，計算方法一般不適用峰面積歸一化法；如果開發的是某藥物的含量測定方法，其限度為98.0%~102.0，則其他參數的選擇與NDMA檢測方法可能完全不同。

方法參數設計是還需要考慮利益相關方需求與行為可能造成的影響，評估各項參數在分析方法全生命周期可能的風險，確認分析方法具有足夠的風險承受力。相關內容見分析方法的利益相關方管理與風險管理相關章節。

作者：占小兵