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2013年，美國FDA給其本土一家藥企開出了一封警告信。在該警告信中，F(xiàn)DA調(diào)查員發(fā)現(xiàn)，該公司未檢驗用于生產(chǎn)非處方藥品的水，為此FDA調(diào)查員還專門在檢查過程中收集了水樣，結(jié)果從中分離和確認(rèn)幾種微生物，包括一些致病菌。

取樣和檢驗始終是GMP缺陷的沃土。這封警告信中，由于對水的檢驗問題，導(dǎo)致FDA給出缺陷項。我們一起看看這封警告信：
相對于一般公用系統(tǒng)，水系統(tǒng)的特殊之處是什么？

為什么監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)為水的風(fēng)險很高？

對于水的微生物檢驗，有什么需要特別關(guān)注之處？

水，警告信
違規(guī)條款

Your firm failed to withhold each lot of components, drug product containers and closures from use until the lot has been sampled, tested or examined as appropriate and released for use by the quality control unit (21 C.F.R 211.84(d)(2)).

你們的公司未能阻止每批組件、藥品容器和密封件的使用，直到質(zhì)量控制單元對其進行適當(dāng)?shù)娜印z驗或檢查并放行使用為止（21 CFR 211.84（d）（2）） ）。

水的檢驗問題

For example, you have not tested the water used in the manufacture of your Over-the-Counter (OTC) drug products to ensure the absence of objectionable microorganisms since 2006. Several microorganisms including Pseudomonas aeruginosa, Cronobacter sakazakii, Burkholderia pseudomallei and Acinetobacter ursingii were isolated and identified from the water samples that our investigators collected during the inspection.

例如，自2006年以來，對于用于生產(chǎn)非處方（OTC）藥品的水，你們尚未檢驗，以確保不存在不良微生物。我們的調(diào)查員在檢查過程中收集了水樣，從中分離和確認(rèn)幾種微生物，包括銅綠假單胞菌、阪崎桿菌、克氏假單胞菌和烏氏不動桿菌。

In your response you state your firm will increase water sampling to (b)(4) times per year and explore the use of specialized media. Your response is inadequate because your firm uses deionized water to manufacture drug products intended for human use. Water utilized in the production of finished human drug products must, at a minimum, meet the Purified Water, USP, monograph as well as appropriate limits for microbial count. In addition, your firm continues to fail to monitor water quality routinely as you only commit to collecting (b)(4) samples per year. Your response also does not include an investigation into the root cause of the unsatisfactory microbial control of your water system.

在你們的答復(fù)中，你們聲明你們的公司將把水取樣次數(shù)增加到每年XX次，并探索使用專門的培養(yǎng)基。你們的答復(fù)不充分，因為你們的公司使用去離子水來生產(chǎn)供人使用的藥品。用于生產(chǎn)最終人類藥品的水必須至少滿足USP純化水專論以及微生物計數(shù)的適當(dāng)限度。此外，由于你們僅聲稱每年收集XX個樣品，因此你們的公司仍然無法日常監(jiān)控水質(zhì)。你們的答復(fù)也沒有包括：對你們的水系統(tǒng)微生物控制失效的根本原因進行調(diào)查。

It is essential that your firm’s topical products be produced in a manner that is appropriate in View of their intended uses. We note that some of your firm’s products are used in either a hospital or nursing home setting, or applied on broken skin. It is critical that your firm considers the intended uses of your products when determining manufacturing and testing standards. These products should be consistently manufactured to minimize bioburden and be free of objectionable microorganisms.

根據(jù)你們公司的預(yù)期用途，以適當(dāng)?shù)姆绞缴a(chǎn)局部產(chǎn)品至關(guān)重要。我們注意到，你們公司的某些產(chǎn)品在醫(yī)院或療養(yǎng)院中使用，或在破損的皮膚上使用。在確定生產(chǎn)和檢驗標(biāo)準(zhǔn)時，貴公司必須考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途至關(guān)重要。這些產(chǎn)品應(yīng)始終如一地生產(chǎn)以最大程度地減少生物負荷，并且不含有害微生物。

水，特殊之處

取樣和檢驗始終是GMP缺陷的沃土。
而水系統(tǒng)的特殊之處在于：其產(chǎn)生的水可以被視為原材料，因此要符合GMP對物料的要求。

在生產(chǎn)工廠中存在的所有現(xiàn)場公用系統(tǒng)中，水系統(tǒng)對最終產(chǎn)品的影響最大，因為存在潛在的動態(tài)變化，有時甚至是難以控制的質(zhì)量波動，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測以確保可接受性。

在水系統(tǒng)中，隨著水的不斷產(chǎn)生和分配，采用傳統(tǒng)方法通過離散的批號識別這些物料，檢驗批次并放行以生產(chǎn)的傳統(tǒng)方法是不可行的。在獲得所有檢驗結(jié)果之前，通常已經(jīng)使用了連續(xù)產(chǎn)生的水。因此監(jiān)管機構(gòu)會認(rèn)為：相對于一般物料，它們對產(chǎn)品質(zhì)量以及隨后對患者安全的風(fēng)險要高得多。

水，培養(yǎng)條件

在行業(yè)中，用于水樣品的微生物檢測方法都存在爭議。
爭議主要焦點之一，是培養(yǎng)溫度和持續(xù)時間。

在實驗室進行微生物檢測的趨勢是：使用標(biāo)準(zhǔn)的培養(yǎng)箱溫度范圍和持續(xù)時間。這可能適用于檢驗除水以外的成品和原材料，但不適用于水檢驗。大多數(shù)產(chǎn)品和原材料都會受到環(huán)境微生物的外源污染而產(chǎn)生生物負荷。因此，這些環(huán)境污染物通常根據(jù)常見的培養(yǎng)溫度最佳值和培養(yǎng)持續(xù)時間，可以大致分為幾類。

培養(yǎng)溫度

不建議使用這些標(biāo)準(zhǔn)方法檢驗水。水中的生物負荷通常就地生長，而不是最近的外來環(huán)境污染的結(jié)果。在水系統(tǒng)中的環(huán)境條件下，自然地會選擇在該水系統(tǒng)溫度下更適宜并生長得最好的微生物。這并不是說這些微生物不能在這些條件之外的溫度下生長，但是這種耐受性是有限度的。例如，對于通常在25°C至35°C的溫度范圍內(nèi)運行的水系統(tǒng)，將微生物檢驗樣品在30°C至35°C的溫度下培養(yǎng)，通常會使這些水系中的大多數(shù)菌群得以生長。

如果水系統(tǒng)始終保持在15°C–25°C，則在30°C–35°C培養(yǎng)時，適合在這些溫度下生長的微生物可能不會全部產(chǎn)生菌落。25°C–30°C培養(yǎng)對于最大程度的恢復(fù)可能更為理想。對于通常在更低溫度下運行的水系統(tǒng)，培養(yǎng)溫度可能需要為20°C–25°C或更低。30°C–35°C的培養(yǎng)溫度幾乎可以肯定會抑制這種冷水系統(tǒng)的某些菌群（即使不是全部）的生長，因此該藥典水質(zhì)檢驗的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)溫度范圍不適用于檢驗冷水系統(tǒng)中的水樣。

如果使用次優(yōu)的培養(yǎng)溫度，則微生物計數(shù)可能偏低，從而誤導(dǎo)水系統(tǒng)操作員和用戶以為該系統(tǒng)處于微生物控制之下。在這種情況下，應(yīng)對最高回收率的培養(yǎng)溫度進行評估。

培養(yǎng)時間

培養(yǎng)的持續(xù)時間還必須適合水系統(tǒng)中的菌群以及培養(yǎng)溫度。一些水系統(tǒng)只有快速生長的細菌在其中定殖，而其它系統(tǒng)則可能有快速和慢速生長的混合物。不要盲目地使用標(biāo)準(zhǔn)化的培養(yǎng)時間，應(yīng)憑經(jīng)驗確定一個允許菌落數(shù)穩(wěn)定或穩(wěn)定的時期，避免錯過其它生長緩慢的菌落。

較高的培養(yǎng)溫度往往會比較冷的溫度產(chǎn)生更快的菌落。但是，如果超出部分微生物種群的最高生長溫度，那么較高的培養(yǎng)溫度將比較冷的溫度產(chǎn)生更低的微生物數(shù)量。

一般來說，培養(yǎng)溫度越低，菌落生長所需的時間就越長。理想情況下，應(yīng)確定在最短時間內(nèi)，產(chǎn)生最大微生物多樣性和最高微生物數(shù)量的條件。沒有這種確定研究，微生物計數(shù)可能偏低。

檢驗溫度和持續(xù)時間的不適當(dāng)選擇，可能會低估真正的微生物計數(shù)。因此，監(jiān)管部門期望對用于計數(shù)水系統(tǒng)菌群的檢驗方法進行優(yōu)化，并提供論證，以供審查。

Ref:
[1] FDA WARNING LETTER. Ameriderm Laboratories, Ltd. 2 December 2013.
[2] ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020.