在Scripps研究所（TSRI）的科學家已經證實，一個雙倍價錢的藥物發現方法，可以實現對化學物質（在細胞中有期望的作用）的快速帥選，并且指出了這種化合物是如何工作的。
為了說明了新技術的好處，TSRI的科學家們使用它來確定一個化合物，該化合有望治療肥胖相關的糖尿病。同時，他們能夠識別出該化合物抑制的脂肪細胞酶—尚未成為糖尿病藥物的發展重點的一種酶。
TSRI的副教授Enrique Saez說：“我們開發的這一戰略具有加速的重要的生物學途徑發現的潛力，并可能加快治療多種疾病的新藥物的發展。”
Saez和他的同事Benjamin F. Cravatt（TSRI的化學生理學院院長）都是這篇文章的主要作者，這篇文章發表在了雜志《自然藥物生物學》網絡版上。
促進藥物發現
這項新方法在促進新藥物的發現上有巨大的潛力，這對人體健康有非常重要的作用，再怎么強調其重要性也不為過。
通常，制藥科學家通過“檢查”一個或幾個可能的治療疾病的化學化合物的大型函數庫中搜索，來發現整個過程。近幾十年的主導戰略是，檢查出對某個已知的目標具有特定活性化合物，例如，抑制某些被認為是引起疾病的關鍵的酶。這種機遇目標的檢查的主要優勢是，它采用生化試驗，可以相對簡單地在一個試管中做，或者說，在一個大的陣列的小試管通過自動、快速篩選系統，進而對成千上萬種不同化合物進行檢查。
基于目標的檢查使科學家發現了許多有用的新的藥物，但有些人懷疑這一基本的發現策略已經采取了所有的“低垂的果實”。近年來，基于在體外試驗的化合物選擇似乎越來越失敗，通常在對更現實的生物環境中的細胞和動物進行測試時。
一個更古老的策略，“表型”篩選，通過測試化合物以檢驗其在活細胞中產生預期效果的能力，來避免此問題。不幸的是，這種細胞為基礎的測試經常無法解釋這種化合物的工作是如何起作用的。Saez說：“如果你不知道它的相關分子的目標是什么，然后將該化合物發展成藥物，優化其效力，選擇性，在血液中的半衰期等等都將是很困難的。”
識別通過表型屏幕選定的化合物的分子的目標通常是繁瑣和耗時的。但在新的研究中，Saez，cravatt和他們的同事們能夠極大地加快這一進程。事實上，他們結合表型篩選和目標識別的方法使他們很快發現，進而能夠表征和開展肥胖相關糖尿病的一個潛在的新藥物的臨床前試驗：一個復雜的代謝紊亂，它影響全球3.47億人。
新型糖尿病藥物候選物，以及對疾病的深度診斷
該策略利用越來越多的相關化合物的特殊數據庫作為整個酶類抑制劑。在這種情況下，研究人員使用了一組化合物，它是由cravatt實驗室最近合成的，能夠抑制絲氨酸水解酶（參與大部分哺乳動物的生物過程的一個酶的種類）。
科學家們開始用表型檢測法，驗證數據庫中的化合物在使新生脂肪細胞成熟更快且儲存更多的脂肪的能力。更好的脂肪儲存意味著從脂肪細胞到肝臟、肌肉和胰腺的更少的脂肪泄漏，這一過程經常發生在肥胖癥人群中，通常會干擾胰島素的信號，并足以引發糖尿病。
通過檢查，很快取得了一些化合物，它們在促進脂肪細胞儲存脂肪方面有很大的影響。隨后，研究人員使
用了一種叫做“活性分析”方法來確定脂肪細胞的絲氨酸水解酶，在這種酶的作用下，化合物受到的抑制是最強烈的。其中一個最有效的化合物，wwl113，主要是通過抑制ces3（絲氨酸水解酶，科學家們還沒有在肥胖或糖尿病的背景中研究過這種酶）來起作用的。
研究人員很快證明wwl113的在兩個不同的肥胖相關糖尿病的小鼠中的作用，它們改變其基因，進而導致肥胖和糖尿病小鼠模型，而另一只正常小鼠是通過高脂飲食來使其患肥胖癥和糖尿病。Saez說：“治療后的動物在體重增加上表現出很大的抗性，他們與對照組相比，并沒有增加多少重量。他們的血液生化指標也得到正常化；葡萄糖，甘油三酯和膽固醇水平走向正常水平。”
在這些小鼠試驗中，wwl113（沒有經過任何優化直接用作藥物）與FDA批準治療糖尿病羅格列酮（Avandia）相比效果幾乎一致。值得注意的是，新的化合物沒有羅格列酮種類藥物在小鼠體內的副作用：在肝上的毒性脂質的積聚。
Saez說：“我們的化合物可以將小鼠肝臟中的毒性脂肪去除掉，而羅格列酮的效果剛好相反。”
為探索這些結果對人類的意義，TSRI科研小組與澳大利亞的研究人員合作對來自糖尿病患者人體的脂肪樣品進行測試。試驗證實，人類版的ces3在這些患者中也異常活躍。這表明，抑制劑也可以用來作為治療糖的治療。
Saez和他的同時下一步將把中心放在使用新型檢查方法來揭示更多的生物路徑，進而得出新的反應機理，開發出有效的治療方法。
