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 藥明康德內容團隊編輯

“牽線木偶人”、“熊貓寶寶”、“月亮的孩子”、“漸凍人”……這些不同尋常名字的背后，是很多人聞所未聞的罕見病。有人說，他們是一群來自秘密花園的折翼天使，以自身的病痛苦難，承受著全人類傳承的風險。

其實，罕見病并不罕見。根據世界衛生組織的統計，全球有5000—8000種罕見病。把罕見病患者加在一塊，總人數高達近4億，其中約有一半是兒童。盡管罕見病不罕見，但真正有效的藥物卻相當“罕見”，僅有不到十分之一的罕見病患者能夠獲得相應的治療。單種疾病患者數量較少、對疾病發展史了解有限、研發成本高昂、預期回報較低……種種因素長期以來嚴重制約著罕見病藥物的開發。

1983年，時任美國總統里根簽署通過了著名的《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act），鼓勵更多企業和機構開發罕見病藥物和治療方法。它猶如沉沉黑夜中的一聲春雷，喚醒了整個醫藥行業，一系列利好政策隨后接踵而至，讓原本門可羅雀的罕見病藥物賽道變得喧囂起來。不過，作為一名“明星選手”，John Crowley先生之所以會在二十年前闖進了這條賽道，卻是為了一個很現實的目的——從死神手中搶回孩子們的生命！在今天的這篇文章里，藥明康德內容團隊將與Crowley先生聊一聊他與罕見病的不解之緣。 

與死神的競速賽

在迎來人生的至暗時刻之前，John Crowley先生一路上可謂順風順水，他拿下了哈佛大學（Harvard University）商學院的MBA學位，在舊金山一家咨詢公司工作且收入頗豐，更有一位美麗善良的賢內助。然而，1998年，一場災禍卻不期而至——他的一雙兒女，15個月大的女兒和剛出生的兒子，都被診斷出患有龐貝病（Pompe disease）。龐貝病由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺失而造成，是一種遺傳性溶酶體貯積癥。由于GAA的缺失，導致糖原在細胞中積累，使得患者出現多種神經肌肉癥狀，包括嚴重肌無力，隨著癥狀的不斷惡化，患者最終會因為呼吸功能衰竭而死亡。擺在這位父親面前的事實很殘酷：無藥可醫！震驚、害怕、悲傷……經歷了一個個痛苦的不眠之夜，Crowley先生做出了一個瘋狂的決定：研發新藥，跑贏死神！

說干就干！不顧親朋好友們的竭力勸阻，這個原本對生物技術幾乎一無所知的“門外漢”辭去了工作，利用東拼西湊來的一筆錢創立了一家名為Novazyme的生物技術公司，一頭扎入了開發工作中。或許就連老天爺都被這種偉大的父愛所感動，大藥企Genzyme敏銳地發現了Novazyme正在開發的酶替代療法的驚人潛力，并將其收入囊中。有了Genzyme這個大平臺，新藥開發工作大大加速，2006年，一款名為Myozyme的療法獲得了美國FDA的認可，成為全球首個獲批的龐貝病藥物。Myozyme的橫空出世，重新點燃了全球數以千計的龐貝病患者的生命之火！ 

不過，故事并沒有就此終結。回顧了這段跌宕起伏的傳奇旅程，Crowley先生深刻認識到：對于罕見病患者及其家庭而言，新藥實在是太重要了！他決心幫助更多的罕見病患者，于是創立了一家專注于罕見病藥物開發的新公司，這家公司的名字是“Amicus Therapeutics”：在拉丁語中，Amicus意為“朋友”，它恰如其分地展現出了該公司的愿景——成為全行業中最關注患者、對患者最友好的公司之一。

進擊的研發管線

盡管Myozyme的表現很不錯，但作為第一代酶替代療法，仍然存在很多不足之處。對于溶酶體貯積癥患者，尤其是龐貝病患者而言，他們迫切需要新一代療法。2019年2月，Amicus公布了一則好消息，其在研療法AT-GAA被美國FDA授予突破性療法認定，用于治療晚發型龐貝病。

AT-GAA是一款組合療法，包括兩種活性成分。一種為ATB200，這是一種獨特的重組人類GAA（rhGAA）蛋白酶。它的碳水化合物結構（尤其是甘露糖-6-磷酸）得到優化，從而增強了被細胞吸收的能力。ATB200能夠替代龐貝病患者體內缺失的GAA的功能。另一種活性成分為AT2221，這是一種藥理學分子伴侶（pharmacological chaperon），能在血液中起到穩定酶替代療法的作用，幫助酶保持活性。

▲AT-GAA組合療法的兩款藥物（圖片來源：Amicus官方網站）

目前，Amicus正在推進一項名為“PROPEL”的3期研究。按照計劃，該研究將納入100多名龐貝病成人患者。“這是迄今為止規模最大的溶酶體疾病研究，”Crowley先生表示，“我們在全球五大洲、八十多個地方招募了上百名患者。這也是溶酶體疾病領域投入金額最大的一項研究。”他非常看好AT-GAA的發展前景，“我們認為，它是療法王冠上的寶石，完全有潛力成為下一代標準治療手段。”

除了龐貝病，Amicus亦在不斷拓展自己的研發管線。2018年8月，美國FDA加速批準其新藥Galafold（migalastat）上市，作為一款法布里病（Fabry disease）創新治療方案，為全球35%—50%的法布里病患者帶來了福音。除了使用酶替代技術、藥理學伴侶等手段來靶向罕見病患者體內功能異常的蛋白酶，Amicus也致力于開發治療罕見病的基因療法。2018年9月，Amicus收購了Celenex公司，獲得了10款治療罕見病的在研基因療法，涉及龐貝病、法布里病、CDKL5缺乏癥、C型尼曼匹克氏癥（Niemann-Pick Type C）、粘多糖貯積癥IIIB型（MPS IIIB）和粘多糖貯積病IIIA型（MPS IIIA）等多種罕見病。此外，它還與美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）在罕見病的基因療法方面展開了深入合作。

▲Amicus Therapeutics公司的研發管線（圖片來源：Amicus Therapeutics公司官網）

合作伙伴的力量

在被問及Amicus有什么成功秘訣時，Crowley先生強調了合作的重要性，“在很多方面，我們需要合作伙伴的專業知識和基礎設施。一個絕佳的范例是我們與藥明康德的合作。這始于大約6年前，當時我們只有關于龐貝病的一個細胞系。在動物身上看到了早期結果后，我們很快意識到，制造將會是我們遇到的最大挑戰之一。通過與藥明康德的攜手，我們建立起了相應的流程乃至設施，擴大了產品規模。”他指出，在PROPEL研究中，Amicus之所以能夠滿足對AT-GAA如此多的需求，也得益于藥明康德強大的賦能能力。

Crowley先生表示，想要以一種最符合患者利益的方式治療疾病，需要克服監管、政策方面存在的不足，同時改進服務患者的方式。但他同時指出，盡管面臨挑戰，人類的確正在進入醫學和技術的黃金時代。“30多年前，在《孤兒藥法案》出臺之前，獲批的罕見病療法寥寥無幾。如今，我們已經找到了數以百計的治療手段，”他說，“基因療法、RNA技術……未來的幾十年里，我們真的有機會在這場艱苦的戰役中改變疾病進程，減輕患者病痛。”

他期待，到2030年，人類對疾病機制將有著更全面的了解，篩查（尤其是對于兒童）將變得更為普及，擁有更多更好的治療手段。

尾聲

法國著名文學家羅曼·羅蘭曾說：“每人心中都應有兩盞燈光，一盞是希望的燈光，一盞是勇氣的燈光。有了這兩盞燈光，我們就不怕海上的黑暗和風濤的險惡。”

我們期待Crowley先生和Amicus的努力，能夠賦予罕見病患者希望之光，讓他們鼓起勇氣迎接生命的轉機。

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參考資料：
[1] Amicus Therapeutics: A Patient-First Approach to Treating Rare Diseases. Retrieved January 12, 2020, from https://wxpress.wuxiapptec.com/amicus-therapeutics-a-patient-first-approach-to-treating-rare-diseases/
[2] Amicus Therapeutics and the University of Pennsylvania Announce Major Expansion of Gene Therapy Collaboration. Retrieved May 29, 2019, from http://ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-and-university-pennsylvania-announce-major
[3] U.S. FDA Grants Breakthrough Therapy Designation (“BTD”) to Amicus’ AT-GAA in Late Onset Pompe Disease. Retrieved February 26, 2019, from https://finance.yahoo.com/news/u-fda-grants-breakthrough-therapy-090000926.html
[4] micus Therapeutics Acquires Gene Therapy Portfolio of Ten Clinical and Pre-Clinical Stage AAV Programs in Neurologic Lysosomal Storage Disorders. Retrieved September 20, 2018, from http://ir.amicusrx.com/news-releases/news-release-details/amicus-therapeutics-acquires-gene-therapy-portfolio-ten-clinical