2012年，藥品開發商已經歷了“專利懸崖”的最低谷，至今仍能看到仿制藥競爭而帶來的深遠影響，2013年制藥業裁員2萬余人，幾乎是2012年的兩倍。艾美仕市場研究公司預測2014年藥品銷售將突破1萬億美元大關，藥品銷售預期增長可能會幫助制藥工業復蘇。現在我們首先先回顧一下2013年發生的一些能夠成為新聞的事件。
IPO年
在《NatureReviewsDrugDiscovery》出版時，全球已有54家生物技術公司成功完成首次公司發行(IPOs)，共募集資金37億美元。全球IPOs的生物技術公司數量是2012年的兩倍還多，而就募集資金數量來說，超過了2007年（圖1a）。其中，最大贏家有Intrexon（一家合成生物技術公司）、Epizyme（一家表觀遺傳技術公司，有兩款藥物正在進行臨床試驗）、Portola制藥（公司臨床試驗藥物中有一款被授予突破性治療藥物資格的抗凝劑拮抗劑藥物）、Agios制藥（公司擁有一款以癌癥新陳代謝為靶點的藥物，正處于1期臨床試驗階段）和BluebirdBio公司（該公司有一款處于后期臨床試驗的基因治療藥物）。
IPO浪潮雖然備受生物技術公司的歡迎，但一些投資人士卻懷疑生物技術的泡沫是否準備破裂。當11月份幾家公司推遲IPOs時，這些問題被放大。在歐洲，IPO窗口并未完全向企業敞開，IPO數量仍低于2007年的水平。
同時，2013年的風險投資基金比較穩定。371家公司從風險投資家手中募集到56億美元資金（圖1b）。排名前列的有Intrexon公司、Symphogen公司（開發抗體混合物）、Juno醫療公司（重組用于癌癥免疫治療的T細胞）和Moderna（該公司正在開發mRNA治療藥物）。每家公司募集到的風險投資基金均超過1億美元。
2013年最大的兼并與收購活動是安進以104億美元收購Onyx公司及其多發性硬化癥藥物來那度胺。在許可交易方面，塞爾基因以30億美元獲得OncoMed公司癌癥干細胞藥物許可。
開放臨床試驗數據
監管機構、藥品開發商等在2013年采取了關鍵措施以支持今后臨床試驗數據的共享。臨床試驗數據透明化倡導者在呼吁全面獲取患者數據的同時，制藥企業也強調數據開放程度的增加可能會威脅到患者的隱私及制藥企業的競爭優勢。
但歐洲藥品監管機構認為，藥品開發商將最終是臨床試驗數據透明化的最大的受益者。“我們預測臨床試驗數據透明化將有助于增加藥物開發的有效性，提高成本-效益，改善療效比較分析，減少臨床試驗申辦者的重復性工作，”他們在《新英格蘭雜志》中這樣寫道。歐洲藥品管理局（EMA）在2013年同時發布了幾份有關試驗數據共享的文件，包括6月份的一項指導政策草案，以及5月份針對如何格式化試驗數據及保護患者隱私的建議書。EMA承諾將積極發布用于支持上市許可申請的總結性臨床試驗結果，這項工作可能最快于2014年初展開。
美國食品藥品管理局(FDA)也在“考慮讓非FDA專家及其它利益相關方獲取有研究價值試驗數據的途徑，獲取途徑既要確保試驗受試者的隱私，也要適當保護申辦者的商業投資”。FDA于2013年6月份針對消除識別信息和被掩蓋試驗數據的可用性發布號召以爭求公眾意見。
有些藥品開發商抵制這項活動，尤其是雅培生命和InterMune，這兩家公司為阻止其試驗數據發布而起訴EMA。
然而，其它藥品開發商根據自身情況進行了調整，接受了這次機遇。如葛蘭素史克發起了一個數據分享門戶網站，研究人員通過該網站可申請450多項臨床研究匿名患者水平的數據資料。在“把關控制”訪問模式下，葛蘭素史克任命的獨立顧問將對提交的研究建議進行審查，并在顧問認為合適的情況下發放試驗數據。從2014年1月1日起，該門戶網站也將涵蓋羅氏公司的試驗數據，其它公司也可能會效仿這一模式。輝瑞和諾和諾德也已宣布計劃開放有限的患者水平的試驗數據。
首款單克隆抗體生物仿制藥獲批
對于生物仿制藥來說，2013年是具有里程碑意義的一年，在這一年歐洲委員會批準了首款單克隆抗體(mAb)生物仿制藥：Celltrion公司與Hospira公司以炎性細胞因子腫瘤壞死因子為靶點的英夫利西單抗。英夫利西單抗的原研產品是強生和默沙東旗下的Remicade，這款藥物2012年的銷售額超過65億美元，用于類風濕關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等適應癥。歐洲委員會對該藥物的批準是基于一項有606名患者參與的3期臨床試驗，試驗研究將該仿制藥與品牌藥在類風濕關節炎患者身上進行了對比，最后的審批使Celltrion與Hospira公司可以與品牌藥完全相同的適應癥上市銷售他們的該款單克隆抗體仿制藥。
兩家公司將于2015年在主要的歐洲市場上市該生物仿制藥。這一舉措證明生物仿制競爭產品可以在歐洲投放市場，同時也使其它主要單克隆抗體產品面臨壓力。Remicade和在2012年銷售額排名前五的其它三款單克隆抗體將于未來幾年在歐洲失去專利保護。
在美國，單克隆抗體生物仿制藥的審批通道依然無人問津。FDA在2013年3月發布了一份指導草案，規定了生物仿制藥發起人將如何申請、準備、計劃、實施及記錄他們的生物仿制藥會議，但制藥企業仍在等待許多有關科學和質量注意事項的闡述，因為這些問題將決定生物仿制藥的生物相似性。
生物仿制藥競爭產品在美國的另一個關鍵問題是替換，即藥劑師是否可以自由地用一款生物仿制藥來替換一款品牌生物藥。在缺乏FDA明確說明的情況下，立法者去年開始一個州一個州的來處理這個問題。18個州的立法委員們認為應限制這種替換，但到12月份，僅有5個法案被寫進法律（11個州未通過該項法案，2個州尚未決定）。
產品研發有失敗更有突破
諾和諾德、Ariad和禮來在去年遭受到了重大后期臨床試驗挫折(表3)?？贵w-藥物偶聯體、各類獲得突破性治療藥物資格的藥物、丙型肝炎病毒治療藥物、PCSK9（人類前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑和癌癥免疫療法藥物均朝著重磅炸彈級產品邁進了一大步。
臨床醫生和患者一直對以注射干擾素為基礎的丙型肝炎病毒治療方案的長周期、低有效率及令人麻煩的副作用表示哀嘆。但在2013年，美國和歐洲藥品監管機構批準了吉利德旗下全口服無干擾素的復方藥物，該復方藥物由HCVNS5B聚合酶抑制劑Sofosbuvir和利巴韋林組成，用于治療HCV基因型2和3感染。如果以Sofosbuvir為基礎的復方藥物同樣對基因型1HCV有效的話（美國和歐洲最常見基因型），那這將證明吉利德于2011年以110億美元收購Pharmasset而獲得Sofosbuvir是正確的選擇。
百時美施貴寶在日本提交了用于治療HCV基因型1的由NS5A抑制劑Daclatasvir和NS3蛋白酶抑制劑組成的復方藥物上市申請。在美國和歐洲的相關上市申報資料預計將于2014年上半年提交。
在臨床試驗中有多款抗HCV口服制劑，2013年FDA授予4款由這些藥物組成的復方藥物突破性治療藥物資格。Vertex公司的蛋白酶抑制劑Telaprevir于2011年獲得批準，也是僅有的上市第一年獲得重磅炸彈藥物資格的5款藥物中的一個，隨著即將到來的競爭產品的上市其銷售額將會直線下降。
PCSK9抑制劑是一類新興的降膽固醇藥物，這類藥物也有非常好的表現。賽諾菲與再生元10月份宣布他們的PCSK9抑制劑Alirocumab在首個3期臨床試驗中達到主要終點，即治療24周時的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平變化值。賽諾菲與再生元正在23000多名患者身上繼續進行該注射用抗體藥物的測試。去年安進與輝瑞針對各自的PCSK9抑制劑Evolocumab和RN316開展了幾項3期臨床試驗。這些抗體藥物除了可能會進入幾十億美元的心血管藥物市場之外，它們可能會為如何使用人類遺傳學驗證藥物靶點提供個案研究。
在癌癥免疫治療方面，檢查點細胞程序性死亡蛋白1(PD1)和PD1配體1(PDL1)抑制劑在一系列癌癥中顯示出激動人心的有效性跡象，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤和腎細胞癌。在過去的一年中，默沙東與百時美施貴寶各自以PD1為靶點的抗體藥物MK-3475和Nivolumab均進入3期臨床試驗階段。羅氏明年將推進其抗PDL1藥物RG7446進入關鍵臨床試驗。
2014年有望成為市場催化劑的其它產品有吉利德的磷脂酰肌醇三激酶δ(PI3Kδ)抑制劑Idelalisib和Vertex公司囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)穩定劑Lumacaftor與Ivacaftor組成的復方藥物。
