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去年9月，綜合審評實施后，新藥批準卷宗提供的所涉信息將會有所減少的報道，引起各界的廣泛關注。近日，FDA新藥辦公室主任Peter Stein醫生在接受采訪時，糾正了當時的不準確傳達。

FDA新藥辦公室（Office of New Drugs，OND）主任Peter Stein醫生，日前在FDA在白橡樹園區接受業界知名的專業媒體Regulatory Focus的采訪。在采訪中，Stein主任討論了近幾個月來，FDA受到的一些批評。這些批評，涉及藥品批準速度，以及可能存在批準標準降低等。同時，Stein醫生還針對去年12月獲批的用于治療杜氏肌營養不良癥的Vyondys 53（golodirsen）注射劑，闡述了相關問題。Stein醫生還對一些問題做出回應，包括是否可以采取更多措施，加快確認性臨床試驗，加快批準速度。以及在改進透明度，在新藥辦公室重組方面，所采取進一步舉措。

▲FDA新藥辦公室主任Peter Stein醫生（圖片來源：FDA官網） 

問：最近幾個月，有一些報道，涉及到FDA如何依據較少的臨床證據，批準了更多藥品；以及允許在沒有對照組的情況下，開展更多的臨床試驗，作為新的證據。您是否認同相關報道的觀點？在FDA內部，對這種明顯轉變，是否有所擔憂？

Stein醫生：我認為，真正的答案在于，大家應該考慮到，我們如何針對所面臨的實際情況，正在監管的藥品，以及提交批準申請的藥品，來做出決策。簡言之，答案是“否”，大家并沒有考慮到上述的各種具體情況。我認為， 我們的標準，并沒有變化。當大家審視類似申請時，沒有證據表明，與幾十年來我們一直的要求相比，現在有什么不同。盡管一些工具有些變化，但是，當您審視能夠符合我們標準的要求時，我認為，并沒有改變。如果大家回顧20年前，并與過去幾年的情況相比較，就會看到，我們當時著手應對常見慢性病，諸如慢阻肺（COPD）、哮喘、糖尿病、高血壓和偏頭痛的藥品。如果大家回顧過去幾年，仍然看看一些治療慢性病的藥品，但即便在這些領域，即便之前有藥可用，也往往存在一些亞組和人群，存在治療不足（undertreated）的情況。而我們現在看到的是，罕見病治療藥物，有了大幅度增長。 

這是實實在在的改變，非常顯著的改變，在癌癥治療藥物數量方面，尤其是針對我們已經認定了分子機制的癌癥亞型和罕見癌癥的藥物，今非昔比。但是，大家會問，對于這些類型的藥物，是否需要視具體情況，具體考慮，我們是否使用了更多的單臂、歷史對照試驗？確實如此，那是因為，我們正在著手應對更為罕見的疾病。

如果大家看看20年前的同類藥物，比較不同時期的同類藥物，是否有所不同？我的看法，是否定的。在針對這些類型藥物的相關程序適用的情況下，我們現在接受較小的程序，更多的單臂試驗。如果大家將蘋果與蘋果相比較，而不是將蘋果與橘子相比較，那么我認為，從做出批準決定的批準卷宗，大家可以看出，并不存在實質差異。

圖片來源：Pixabay

舉例來講，如果對于一種分子機制已經明晰的罕見癌癥，對于以相關分子機制為靶向的藥物，我們已經獲得顯著的響應（response），與歷史對照中發現的響應截然不同。針對這類藥物，如果具有非常有說服力和令人信服的實例，對患者有意義和非常重要的獲益，就沒有進行隨機化試驗的必要。

重要的是，大家需要認識到，我們一直在應對不確定性。對于罕見病，大家所關注的，是進行性、嚴重和最終足以致命的疾病；對于這樣的疾病，患者和醫生愿意接受更多不確定性。在亟需治療的患者面前，我們究竟可以接受多少不確定性？這始終需要加以平衡。我們不希望帶給大家不切實際的希望，我們所希望的，是設法找到答案，同時接受一些不確定性。當然，在這樣的情況下，我認為，這樣的做法，符合我們的法規。

問：對于不確定性，在批準Sarepta公司的杜氏肌營養不良癥治療藥物golodirsen時，引起了一些爭議。在此，您是否愿意闡述相關的完全回應函（complete release letter）中提出的一些問題？

Stein醫生：我將會在可以公開下載的在線信函中詳細闡述。我認為，必須指出： 我們并不排斥分歧。通過求同存異，允許和合理接受科學觀點上的差異，有助于做出盡可能最好的決定，但最終必須做出決策。相關的審評部門做出了一個決定，作為科學家，我尊重（負責審評的新藥辦公室藥品審評部負責人）Ellis Unger醫生所做出的不同的決定；然后，我審查了這一決定，并做出不同的決定。 

對于這些決定，我們各自都有具體的理由。當大家審視罕見病和亟需患者時，相關的數據集，極具挑戰性。

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在此，我要講的是，對我來說，重要的是，這家公司實際上將能夠取得進展，開展研究。正如我在相關的回應函中所指出的那樣，Sarepta公司正在開展研究，在患者招募方面，進展非常順利。對我而言，作為整個范式的一部分，我們希望在合理的時間內，盡快地獲得更為穩健可靠的臨床數據，來驗證和確認，我們確實看到了大家所希望看到的獲益。對我來說，了解到相關的臨床試驗正在進行，并且有足夠的把握度評價相關問題，這些很重要。接受不確定性，并不等同于不加約束地允許不確定性。我們接受某些不確定性，但是我們希望看到正在進行的試驗，使得我們能夠確認，確實有獲益。大家可能還看到，我曾要求Sarepta公司，確認他們了解，相關的臨床試驗將尋求什么樣的獲益；如果我們不能認定相關的獲益，那么，相關藥品應予退市。

這些很重要，但這并非沒有約束、無休無止的決定。隨著相關進展，我們將獲得更多信息，以便做出更為細致的決策。

問：FDA能夠做些什么，來確保獲得藥品加速批準的公司，按時完成相關的確認性研究？對于超出確認試性臨床試驗期限的情況，您是否認為，會對相關醫藥公司處以罰款？

Stein醫生：我們現在正在加以研究，這很重要。對于golodirsen這一具體藥物，這確實很重要。 我認為這應該成為規則，我們應該就該盡力而為，確保能夠提出一個可行、具備可操作性的試驗，在合理的時間內，獲得相關信息。但知易行難，有時，會比我們所能夠想象的更具挑戰性，耗時更長。 

在癌癥治療藥物領域，已有可資借鑒的經驗，不乏在合理的時間限內，顯示出相當高的確認率的實例。我們是否能夠再做些什么？我們正在研究這一問題，以便優化與申辦方的互動，切實可行地開展的各種試驗，并且，我們將監控這些試驗。我想強調，我們不希望批準一個藥品之后，沒有我們需要的后續數據。

我無法推測是否會予以罰款，但我們將研究現有的工具，了解如何與公司更好地合作，以開展研究。我認為，最好從一個能夠實際解決問題的位置開始，這樣的位置應該可行，能夠保證與公司密切合作，確保相關的臨床試驗設計，可以回答我們所提出的問題。這將會是一個更好的過程，我們能夠仔細監控，確保相關的醫藥公司能夠履行承諾，開展確認性臨床試驗研究。

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問：您認為，FDA在哪些方面可以更加透明？去年秋天，在RAPS Convergence大會上，您在演講中談到，利益攸關方如何從FDA公布的批準卷宗（approval package）中，檢索某些數據。根據一項新的計劃，獲取某些信息，將涉及到《信息自由法案》（the Freedom of Information Act FOIA)。這項新計劃進展如何?

Stein醫生：我認為，我在那次大會上的講話中，我誤解了這個問題。當時我所講的，并不正確。在以前的批準卷宗中的所有內容，都將在新的卷宗中提供。仍然有可能像現在這樣，依據《信息自由法案》進行補充，但這些卷宗的篇幅會變小。 原因在于，我們確實減少了重復，但是該卷宗的所有要素，在批準卷宗中都將會所體現，予以提供。因此，對于希望查詢數據，或研究我們的分析和決策的用戶來講，可用的內容，將不會有任何顯著差別。 

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新的綜合審評另外一個部分，對問題進行重點討論，并提供全面的評價，并附有附錄，其中有很多圖表和數字，這些圖片和數字，不如我們放在第一部分中的那么重要。大家所檢索的內容將可用，我認為，在去年的會議上，我并沒有傳達準確。的確，相關的篇幅，確實更少，原因在于，我們已經消除對流程設計的每個回顧，不再事無巨細地包攬，加倍提高了效率，刪繁就簡，保留了大家之前通過批準卷宗檢索的信息。

我們有團隊開展了綜合審評，我們完成了一些工作，這是一項正在進行中的工作。我們正在研究他們貫徹落實我們的目標情況，即更清楚地了解，關鍵問題究竟是什么。我們以及患者和醫生，將有更大的清晰度，了解我們對每個應用程序的考量。我認為，在綜合審評中，我們將會更加透明，將預先明確問題，并標記出討論有效性，或是安全性問題的相應部分。我認為，將會更清楚。新的流程，包括更多的團隊互動，以及與負責處理這些問題的管理層和工作組的討論。我認為，大家將會發現，大家所看到的內容，將能夠對我們的考量和分析，有更為深入的了解，而不是僅僅是單個的審評。

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我要強調的一件事，是 我們接受不同意見。 我認為， 在我們的流程中，我們之間存在站得住腳的科學上的不同意見，這確實很重要。而這個新模板，絕不會扼殺這一點。我們中間，并不是所有人都同意結論，能夠將不同的意見擺到桌面上，然后我們確保團隊能夠解決分歧。我們必須做出決定和評價，但是我們希望，能夠接受意見分歧。

問：您能否談談新藥辦公室（OND）重組對其自身有何幫助？

Stein醫生：我確實希望退一步說，我們正在實施的現代化計劃，實際上不只是重組。我們正在研究很多流程，例如新藥批準（NDA）和生物制品許可批準（BLA）申請審評（集成審評）。這是一項持續的工作流程，我們正在研究，我們如何進行30天的新藥臨床研究申請（IND）默示許可。我們正在研究上市后工作流程，將更多信息放入IT系統，以及有關人才和專業發展的工作流程。

相關重組的目的，實際上是為了使新藥辦公室（OND）在治療上更加統一，并使部門的規模更合適。因此，當我就任新藥辦公室主任時，確實有一些部門，非常龐大，職責范圍很廣，通常由一名主任和副主任來領導（這些部門）；但實際上，是由小型化的領導層負責，這種小馬拉大車的方式，這本身就是挑戰。因此，我們希望調整部門規模，使其大小得當。但更為重要的是，我們希望，將多個部門合并，更多地專注于相關的疾病。最好的例子是DGIEP（Division of Gastroenterology and Inborn Errors Products，胃腸病學與先天缺陷產品部門），這樣的部門，僅僅是名稱的羅列，沒有多少實質意義。因此，我們現在將有一個新的罕見病與醫學遺傳學部門，這個部門將會納入關注先天缺陷疾病的團隊，而我們的罕見病小組，將會設立胃腸病和肝病部門。

圖片來源：參考資料[11]，藥明康德內容團隊制圖

對于大型部門，例如神經系統疾病藥品部門，我們將其一分為二，使得領導層對監管工作量的分配更為合理，目的是使領導層能夠更具戰略性，更注重外部，能夠領導并滿足其治療領域的廣泛需求。不乏成功的例子，例如腫瘤學卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）。

將多個辦公室整合在一起的理念，能夠在治療領域上，更加統一。我們有炎癥和免疫學辦公室，實際上，涉及的所有相關藥物，都可以跨部門。設立針對皮膚病、肺病和風濕病藥物的辦公室，同一辦公室旗下的所有這三個部門，可以加強醫學審評與管理計劃管理人員之間的協作與互動。我希望通過這種方式，可以產生更多的對話，進一步促進藥物開發，提高我們的技能，改進相關的藥品監管。

所有辦公室的藥理學/毒理學部門，都將促進人員流動，因此在審評藥品臨床試驗申請（IND）時，可以獲得更為廣泛的經驗，加深理解，擴展視野。

現在還處于初期，但是我認為，增強協作和互動，將使我們能夠更好地完成工作。我們將滿懷希望，見證未來幾年的發展。

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