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11月2日，上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）治療阿爾茨海默病新藥——甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號：GV-971）被國家藥監局有條件批準上市。消息一出，一片嘩然，一個全世界都束手無策的絕癥，居然由一個并非阿爾茨海默癥研究科班出身的科學家（耿美玉）給率先突破了，有人甚至懷疑被放水，個中有什么邏輯，公眾對其為什么能提前上市？為何是有條件批準也是疑點諸多。

且看下浙江大學生命科學研究院教授，美國加州理工學院博士王立銘先生在得到的分析。以下為他的分析原文。

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阿爾茨海默癥藥物開發的大背景是極其強烈（甚至可能是史無前例）的臨床需求。

一方面是伴隨著老齡化的到來，阿爾茨海默癥發病率年年走高，患者的照護和治療在可預見的將來可以輕松的拖垮任何一個國家的醫保系統。

一方面這個病是真正的字面意思的無藥可治：現有的幾個藥物都只有改善癥狀的作用而不能阻止和延緩病情發展（這意味著這些藥物無助于減輕疾病的公共衛生負擔）。

在這種情況下，趕緊發明幾個好用的藥物應該是各個利益相關方的共識（政府、醫保機構、臨床機構、監管機構、藥廠、科學家、患者、患者家屬）。在這個背景下，可以預見的是各國監管機構都會在權力范圍內對這類藥物開綠燈。這包括降低臨床數據要求、加速審批流程、等等。Biogen和Eisai的aducanumab和綠谷的GV-971的出現，都離不開這個大背景。

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你可能會問，這不就是公然鼓勵大家放水甚至是造假么？其實話還真不能這么說。現代醫學當然有科學的成分，但是醫學從來就不完全等于科學。直到今天，醫學實踐里仍然有非常強烈的基于經驗、甚至是基于玄學的成分。比如說，醫學實踐還要考慮真實世界的人們的生活習慣、付費能力、世界觀等等。

因此你也會在世界上看到很多明明臨床效果不是最好的方法長期被作為臨床首選（可能因為更安全，可能因為更容易使用，可能因為便宜）。這些都是醫學的科學成分與真實世界的其他面目交叉和角力之后會產生的必然結果，沒什么好計較的。

在阿爾茨海默癥這個領域，我相信類似的角力也會越來越多。就拿一個正在開發的阿爾茨海默癥新藥來說，是不是滿足了所有臨床試驗的數據要求，上了市在真實世界里就能有一樣的表現，或者反過來說是不是不滿足的藥物上市了就一定不行，誰也不能預測的100%準確。

在這個背景下，考慮極其迫切的臨床需求，讓有些治療方法直接到真實世界里去接受檢驗，其實很多時候也是很無奈的選擇。醫學從來就不是非黑即白的。

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具體再說GV-971，很多人對它的懷疑比較多。這個我是完全能夠理解的。

你想啊，從直覺上說，一個全世界都束手無策的絕癥，居然由一個并非阿爾茨海默癥研究科班出身的科學家（耿美玉）給率先突破了。更要命的是這個藥物的作用機理看起來就非常的“奇葩”（無貶義），居然能把本來就有點玄乎的腸道菌群和神經炎癥反應都給扯進來了！再加上綠谷制藥的母公司曾經有過瞎胡搞中藥產品的黑歷史。

大家直覺上懷疑我覺得是完全可以理解的——實際上我也有一樣的感覺。我打個不那么恰當的比方，某屆奧運會里美國或者澳大利亞包攬了所有游泳金牌，可能大家只會覺得這是個不可思議的奇跡。要是中國包攬，而且還是馬俊仁帶隊，那可能你的第一反應是趕緊查查興奮劑。這種反應平心而論是有問題的——我們中國人其實還是這種刻板印象的受害者。但是難以否認的是這種情緒是很自然的。

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但是請注意，我說的是這種情緒很自然，我并沒有說因此得出的結論就很靠譜！人類歷史上我們吃“理當如此”的虧也吃的足夠多了。。。

其實醫學史上還不是一樣？屠呦呦先生搞出來的青蒿素，放在時代背景下其實也可以讓人疑竇叢生。啥玩意？你一個博士學位都沒有的實驗員，從一千多年前一本充滿巫術的醫書里得到靈感，然后就找到了一個抗瘧神藥？Give me a break! 但是真的就是真的，青蒿素經受了所有嚴苛的臨床檢驗，今天已經是造福世界的神藥。但是更有意思的問題在于，即便你擁有今天所有后驗的知識，穿越回1960年代，你就能拍胸脯說青蒿素真的就是神藥么？不能啊。。。理由參見第2條。

就算是每天上億人都要吃的神藥二甲雙胍和阿司匹林，其實一直到今天這倆藥到底是怎么治療糖尿病（還有癌癥、還有長壽）、怎么抗止痛、抗炎、抗血栓的，科學家們也并不清楚。

這就是醫學實踐讓人撓頭的地方，我們只能接受然后繼續研究。如果一個藥物非要把所有的前因后果作用機制藥效和安全性指標都搞清楚再能賣，那可能的結果就是我們一個藥都沒得用了。

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具體到針對GV-971的批評，大概有那么幾條學術性比較強的，我簡單討論下：說只有一個認知測量的指標（ADAS-cog13）被改善，說服力不強；說沒有做諸如腦脊液Abeta/tau的生物標記物檢測，實驗設計不夠豐富；說為啥在試驗中對照組的病情會出現先改善然后突然惡化等等。

這些意見都不能說沒有道理，但是它們都不構成核心的懷疑依據。比如說，雖然說FDA確實建議大家做阿爾茨海默癥的藥物開發的時候盡量多用幾種認知量表保證測量的精度，但是具體用幾種，用哪幾種，實際上是沒有任何共識可言的。也仍然有大藥廠決定只用一個量表（比如禮來公司的EXPEDITION-3，就只用了一個測量方法ADAD-cog14，和GV-971用的很接近）。

再比如說，確實現在大部分阿爾茨海默癥藥物試驗都會同時測量Abeta/tau這樣的生物標記物，但是我們得知道，這些標記物的高低和患者認知水平之間到底有關系沒有、有什么關系，都是一盆漿糊（就在最近，aducanumab的兩個三期臨床，認知改善的結果大相徑庭，但是降低這倆生物標記物的能力幾乎是一樣的，你到哪里說理去）！因此這些生物標記物指標，做沒做其實真心沒什么關系。

再再比如說，根據公布的臨床數據，對照組患者（也就是只吃安慰劑的患者）的表現確實有點奇怪，先好轉，然后半年后突然惡化（按說在這段時間里保持穩定不變或者穩定下滑更合理）。

但是就根據這個就說研究有問題，我認為至少是太輕率了。就像我反復說的，真實世界里可能發生的事兒，很多時候根本不是我們能通過直覺或者簡單的統計分析所理解的。退一萬步說，真要造假，GV-971的發明者能不能把圖編造的更好看、更符合常理？

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那說到這里，是不是說我在為GV-971辯護呢？當然不是！

這個得專門強調一下避免某些杠精的騷擾。我在上面討論的，其實是說“人們對GV-971的懷疑更多的是基于情緒和直覺，而不是數據”。但是反過來說，我也沒有更多的數據可以支持我站出來支持它的可靠性。

畢竟目前我們從公開渠道能掌握的，就是GV-971三期臨床的一些關鍵數據（而不是全部數據），還有一篇小鼠模型研究的學術論文。我會寧愿進一步等待更多的數據披露，再給出判斷不遲。

對我自己來說，我承認我自己還是有懷疑的，但是真實世界給出什么結果我都可以接受——畢竟那么多年科學訓練的核心之一，就是讓我能夠接受不符合自己直覺和預測的結論。

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最后，從藥監局發布的信息來看，它們為GV-971給出了“有條件上市”的結論，“國家藥監局要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據”。

通俗的說，能賣，但是需要在一段時間內做更多的研究，提交更多的數據，讓藥監局再判斷這個藥物到底靠譜不靠譜。結合我們上面的討論，這不失為一個比較平衡風險和收益的決定。

實際上我也同時預測，再阿爾茨海默癥臨床需求的大背景下，aducanumab也會以這種方式上市。