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隨著今年CSCO大會(huì)上一個(gè)個(gè)亮眼數(shù)據(jù)的公布，CSCO“立足中國(guó)，擁抱創(chuàng)新”這一初衷也得到了充分詮釋。此次大會(huì)迎來(lái)破解“中國(guó)難題”的好消息 —— 胃癌免疫治療中國(guó)實(shí)踐報(bào)佳績(jī)。ATTRACTION-2研究中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群亞組分析詳細(xì)結(jié)果證明，納武利尤單抗可為中國(guó)晚期胃癌或胃食管連接癌患者帶來(lái)顯著的三線(xiàn)及后線(xiàn)治療生存獲益。會(huì)議期間，【腫瘤資訊】特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長(zhǎng)潘宏銘教授針對(duì)該結(jié)果進(jìn)行深度解析。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

潘宏銘 教授 
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 副院長(zhǎng)
教授、博導(dǎo)、博士后合作導(dǎo)師
腫瘤內(nèi)科主任，主任醫(yī)師
國(guó)家新藥審評(píng)專(zhuān)家
衛(wèi)健委合理用藥專(zhuān)家委員會(huì)委員
衛(wèi)健委胃癌診治規(guī)范制定專(zhuān)家
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤靶向治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主委
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事
中國(guó)腫瘤營(yíng)養(yǎng)治療專(zhuān)家委員會(huì)主任委員
浙江省腫瘤靶向治療技術(shù)指導(dǎo)中心主任

ATTRACTION-2研究中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)亞組數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗的療效和安全性結(jié)果與整體人群數(shù)據(jù)基本一致。與安慰劑組相較，納武利尤單抗組實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存“質(zhì)”的飛躍：

• 納武利尤單抗組相較安慰劑組，1年與2年生存率分別為20% VS 0%與10% VS 0%；

• 納武利尤單抗組中位總生存期為5.06個(gè)月，安慰劑組為4.11個(gè)月；

• 值得一提的是，納武利尤單抗組相比安慰劑組的總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.49，即降低51%死亡風(fēng)險(xiǎn)。

歷經(jīng)多年探索，終于“胃”來(lái)已來(lái)。潘宏銘教授在采訪(fǎng)中指出，今年4月，新版CSCO胃癌診療指南提升了對(duì)PD-1抑制劑的推薦等級(jí)，這并非易事，ATTRACTION-2研究在其中有著重要的貢獻(xiàn)。中國(guó)臺(tái)灣和中國(guó)大陸同根同種、血濃于水，基于該研究中的中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)亞組研究結(jié)果，希望用于胃癌三線(xiàn)治療的免疫治療藥物能夠盡快獲批，為更多胃癌患者帶來(lái)福音。

力解中國(guó)難題 深挖中國(guó)數(shù)據(jù)

胃癌在中國(guó)發(fā)病率高、疾病分期晚、且治療手段有限，治療需求遠(yuǎn)未被滿(mǎn)足。

正因如此，免疫治療表現(xiàn)出的中國(guó)人群生存獲益才顯得尤為重要。在針對(duì)亞洲胃癌患者進(jìn)行的III期多中心ATTRACTION-2研究中，來(lái)自日本、韓國(guó)與中國(guó)臺(tái)灣的493位既往至少二線(xiàn)化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者接受納武利尤單抗單藥治療，以長(zhǎng)期生存獲益結(jié)果證實(shí)了免疫治療的有效性。

此次亞組分析結(jié)果則進(jìn)一步明確了免疫治療給中國(guó)晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者帶來(lái)的生存獲益。47位以2：1比例隨機(jī)分配接受納武利尤單抗或安慰劑治療的中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群亞組治療情況顯示：

• 納武利尤單抗組與安慰劑組中位生存期分別為5.06個(gè)月和4.11個(gè)月；

• 與安慰劑組相比，納武利尤單抗組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降51%（HR=0.49，95%CI （0.24-0.99），p=0.0222 ）；

• 納武利尤單抗組與安慰劑組1年OS率為20%與0％；

• 納武利尤單抗組2年OS率仍有10％，可見(jiàn)納武利尤單抗針對(duì)有效人群體現(xiàn)出了免疫治療獨(dú)特的“生存拖尾”效應(yīng) 。

ATTRACTION-2研究中國(guó)臺(tái)灣人群OS數(shù)據(jù)

在腫瘤緩解方面，納武利尤單抗治療達(dá)到12.5%的客觀緩解率（ORR），其中包含1例（4.2%）完全緩解（CR）、2例（8.3%）部分緩解（PR），而安慰劑組的ORR為0%。兩組的疾病控制率（DCR）分別為41.7%和27.3%1，與總體數(shù)據(jù)基本一致。此外，就腫瘤負(fù)荷情況而言，納武利尤單抗組有達(dá)31.6%的患者腫瘤負(fù)荷較基線(xiàn)時(shí)減少≥30%1，而安慰劑組這一數(shù)值為0。

安全性方面，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)亞組數(shù)據(jù)與整體人群數(shù)據(jù)基本相符，3-4級(jí)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件比率較低（12.5%）1，整體可控可管理。

一載免疫起航 二載續(xù)寫(xiě)輝煌

早在本次中國(guó)臺(tái)灣人群的數(shù)據(jù)報(bào)告之前，這項(xiàng)始于2014年的晚期胃癌免疫治療“破冰”研究就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多個(gè)突破。

2017年，ATTRACTION-2研究1年隨訪(fǎng)結(jié)果公布，納武利尤單抗用于三線(xiàn)及后線(xiàn)晚期胃癌及胃食管結(jié)合部癌治療的有效性得以證實(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，1年生存率提高2倍（26.2% vs 10.9%），ORR（11% vs 0%）及中位OS（5.3個(gè)月 vs 4.1個(gè)月） 較安慰劑均有明顯改善；且在納武利尤單抗治療有效的患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9.53個(gè)月2。而在安全性方面，整體不良事件發(fā)生率在可控范圍內(nèi)，嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，胃癌免疫治療發(fā)展正式“起航”。

2018年ATTRACTION-2研究隨訪(fǎng)結(jié)果更新，納武利尤單抗2年OS率達(dá)安慰劑組的3倍（10.6% vs 3.2%）。更值得注意的是，2年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗組中出現(xiàn)了3例CR患者，其中2例患者經(jīng)檢測(cè)為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）性胃癌患者；進(jìn)一步分析納武利尤單抗治療CR與PR患者亞組數(shù)據(jù)，中位OS為26.61個(gè)月，1年OS率達(dá)87.1%，2年OS率亦達(dá)61.3% 。而換另一角度來(lái)看，納武利尤單抗組中生存期超過(guò)2年的患者中有65.5%（19/29）獲得CR或PR?？梢钥闯?，納武利尤單抗用于晚期胃癌治療的有效性與生存獲益毋庸置疑，尤其在有效應(yīng)答的患者中，甚至可取得高比率的腫瘤緩解與長(zhǎng)期生存。

ATTRACTION-2研究2年隨訪(fǎng)CR+PR患者OS數(shù)據(jù)

除此之外，2年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)也證實(shí)了納武利尤單抗治療的安全性。試驗(yàn)組治療相關(guān)不良事件大多在前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，多為皮膚反應(yīng)和胃腸道等輕度副反應(yīng)，后續(xù)不良事件發(fā)生率較低，且無(wú)新的治療相關(guān)不良事件發(fā)生。

基于該研究結(jié)果，納武利尤單抗成為全球首個(gè)獲批胃癌適應(yīng)癥的免疫腫瘤治療藥物。誠(chéng)然，作為高度異質(zhì)性空腔臟器癌癥的創(chuàng)新治療手段，胃癌的免疫治療發(fā)展起步較晚；而開(kāi)拓性探索研究ATTRACTION-2從三線(xiàn)以及后線(xiàn)治療出發(fā)，奠定了PD-1抑制劑治療晚期胃癌的良好基礎(chǔ)，更推進(jìn)了胃癌免疫治療研究的全面繁榮壯大。

精準(zhǔn)聯(lián)合共書(shū)未來(lái) 更多突破始自東方

目光回到中國(guó)，以ATTRACTION-2研究領(lǐng)銜的胃癌免疫治療關(guān)鍵性數(shù)據(jù)為依據(jù)，在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療新版指南中，免疫治療的更新成為最大亮點(diǎn)之一：?jiǎn)嗡嶱D-1抑制劑的推薦由Ⅲ級(jí)提升為Ⅱ級(jí)，證據(jù)級(jí)別升為1B類(lèi)。隨著中國(guó)人群數(shù)據(jù)的公布，未來(lái)，在我國(guó)晚期胃癌治療的困境中，納武利尤單抗有望“狂瀾力挽”，在生存獲益上取得新突破。

從東方到西方，從后線(xiàn)到前線(xiàn)，從單藥到聯(lián)合，納武利尤單抗的胃癌探索一路穩(wěn)扎穩(wěn)打。自ATTRACTION-2研究“點(diǎn)燃”免疫治療在胃癌領(lǐng)域的“星星之火”，并一舉奠定了免疫治療用于亞洲晚期胃癌患者治療的地位之后，CheckMate-032研究實(shí)現(xiàn)了胃癌免疫治療在歐美人群中的療效探索，更開(kāi)啟了免疫聯(lián)合免疫方案在晚期胃癌領(lǐng)域的可行性探索，納武利尤單抗單藥及免疫聯(lián)合方案在胃癌二線(xiàn)治療的療效已被初步證實(shí)，并顯示了能夠推向更前階段治療的潛力。如今，包含中國(guó)人群樣本的一線(xiàn)探索也正在進(jìn)行中。

今年，CSCO大會(huì)的主題為“創(chuàng)新精準(zhǔn)研究 探索智慧醫(yī)療”。而推進(jìn)腫瘤標(biāo)記物篩選，精選合適人群提高療效，同樣也是胃癌免疫治療未來(lái)發(fā)展的另一大主流方向。在目前常用的PD-L1、MSI-H/dMMR、EBV指標(biāo)之外，潘宏銘教授還提到，近期中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭研究發(fā)現(xiàn)，TMB（POLE或POLD1）是晚期胃癌患者接受PD-1抑制劑治療的潛在療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，其比PD-L1表達(dá)更能有效地區(qū)分生存獲益人群，這為未來(lái)晚期胃癌免疫治療臨床研究的設(shè)計(jì)及臨床上選擇可能從免疫治療獲益的胃癌患者提供了重要依據(jù)。

事實(shí)上，目前放眼世界各大指南所納入的中國(guó)元素，在腫瘤領(lǐng)域僅占到1% 。隨著免疫腫瘤治療在消化道癌癥領(lǐng)域的深入，從肝癌CheckMate -040研究到胃癌ATTRACTION-2研究中國(guó)人群亞組數(shù)據(jù)的先后披露并展現(xiàn)生存希望，到基于中國(guó)人群獲益的免疫治療生物標(biāo)記物的研究突破，日后國(guó)際腫瘤治療舞臺(tái)上的中國(guó)特色將逐步提升與發(fā)展。而更多的前沿發(fā)現(xiàn)也有望始于東方，以“對(duì)癥下藥”率先破解中國(guó)“難題”。

*目前，納武利尤單抗尚未在中國(guó)獲批胃癌適應(yīng)證。

參考文獻(xiàn)

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[2] Kang Y K , Boku N , Satoh T , et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet (London, England), 2017, 390(10111):2461.

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[4] 詹啟敏，邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，“達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇”主旨報(bào)告，2018

來(lái)源：腫瘤資訊