成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

 “Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.”—— 溫斯頓·丘吉爾

陳列平教授是全球免疫療法當(dāng)之無(wú)愧的先驅(qū)，在人類的抗癌史上譜下了多段華章：上世紀(jì)90年代，他的團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)了B7-H1（后被稱為PD-L1）分子，并證明它在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中扮演了重要角色；2002年，他的團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。這些突破性的貢獻(xiàn)直接推動(dòng)了抗PD-1/PD-L1免疫療法的開(kāi)發(fā)，徹底改變了癌癥的治療格局。

多款重磅免疫療法問(wèn)世之下，業(yè)內(nèi)正嘗試不同的免疫療法組合，以求帶來(lái)全新的治療方案。有趣的是，面對(duì)這一研發(fā)熱潮，陳列平教授卻坦言“路有些走偏”。在他看來(lái)，許多組合并沒(méi)有科學(xué)依據(jù)，甚至可以說(shuō)是在“碰運(yùn)氣”。

“很多根本的科學(xué)問(wèn)題都還沒(méi)有得到解決，大家就急著涌入臨床治療中去，這是目前的最大問(wèn)題，” 在藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的專訪中，陳列平教授這樣說(shuō)道：“現(xiàn)在的免疫療法領(lǐng)域有一個(gè)不好的趨勢(shì)，就是大家不愿意講一些和主流不一樣的東西，但我還是想講講自己的一些不同看法。”

免疫療法的序章

使用免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，并不是最近才誕生的新概念。早在100多年前，威廉·科萊（William Coley）醫(yī)生就曾對(duì)癌癥患者注射細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物，以求增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的活性，治療癌癥。一些資料表明，在他40年的行醫(yī)生涯里，曾對(duì)1000多名癌癥患者進(jìn)行過(guò)類似的治療。在很小一部分患者中，也的確能觀察到腫瘤尺寸的縮小，但是治療帶來(lái)的毒性，使得治療無(wú)法繼續(xù)下去。

這可以說(shuō)是早期癌癥免疫療法的一個(gè)縮影：基于“免疫反應(yīng)不足以抑制腫瘤生長(zhǎng)”這一假設(shè)，科學(xué)家們專注于增強(qiáng)或放大機(jī)體全身的免疫反應(yīng)，讓免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥發(fā)起攻擊?；谶@些策略，在過(guò)去的幾十年里，干擾素、白介素2、抗CTLA-4抗體以及最近新興的CAR-T細(xì)胞治療，也陸續(xù)得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤，腎癌以及一些血液腫瘤等特定的癌癥。

但在將上述免疫療法用于治療肺癌、乳腺癌、肝癌等臨床常見(jiàn)的實(shí)體瘤，所有臨床試驗(yàn)都以失敗告終。“盡管這些療法都能看到免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，比如T細(xì)胞的增多，但在大多病人身上，這些增強(qiáng)的免疫反應(yīng)和臨床效果沒(méi)有關(guān)系，病人的腫瘤照樣長(zhǎng)，”陳列平教授說(shuō)道：“所以當(dāng)時(shí)很多人認(rèn)為免疫系統(tǒng)對(duì)治療癌癥沒(méi)什么用，不少人也撤出了這個(gè)領(lǐng)域。我們這批留下來(lái)研究免疫療法的人都是‘死硬分子’。”

因?yàn)橄嘈?，所以看?jiàn)。當(dāng)時(shí)的一些探索者們清楚地看到了“免疫增強(qiáng)型”療法存在的一些問(wèn)題——它們只是系統(tǒng)性地增強(qiáng)免疫系統(tǒng)活性，甚至將原本“正常”的活性提高到了“異常”的水平，卻不能特異針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的免疫缺陷。“如果免疫系統(tǒng)和T細(xì)胞的激活沒(méi)有問(wèn)題，那問(wèn)題可能出在最后一步，T細(xì)胞進(jìn)不到腫瘤里。所以我們才開(kāi)始從腫瘤微環(huán)境中尋找解決思路。”陳列平教授回憶說(shuō)。

PD-1/PD-L1通路與組合療法

如今我們知道，腫瘤之所以能逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊，一大原因在于腫瘤演化出的多種免疫逃逸機(jī)制。在這些逃逸機(jī)制的作用下，T細(xì)胞的活性會(huì)在腫瘤微環(huán)境中得到抑制，使腫瘤逃過(guò)免疫系統(tǒng)的攻擊。

PD-1/PD-L1通路的發(fā)現(xiàn)，以及多款抗PD-1/PD-L1重磅療法的橫空出世，重新定義了癌癥的治療格局。由于直擊腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，與“免疫增強(qiáng)型”療法相比，這類療法“能夠以很高的有效比例治療廣譜腫瘤，而且毒性非常低。”陳列平教授指出，抗PD-1/PD-L1抗體代表了一類全新的免疫療法——它們不再簡(jiǎn)單“增強(qiáng)”免疫反應(yīng)，而是讓腫瘤發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)缺陷的免疫系統(tǒng)“恢復(fù)正常”。

這些療法在臨床上取得了巨大成功，也催生了大量組合療法的研發(fā)。但免疫療法領(lǐng)域的這一發(fā)展趨勢(shì)，卻有些出乎陳列平教授的預(yù)料——“幾年前我預(yù)計(jì)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境中還有那么多的靶點(diǎn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是公司還是投資者，如果能大規(guī)模投入其中，把微環(huán)境中的問(wèn)題搞清楚，免疫療法一定會(huì)有大發(fā)展。但現(xiàn)在看起來(lái)，大的方向有一點(diǎn)偏，不大像我預(yù)測(cè)的方向。”

陳列平教授分享說(shuō)，目前研究免疫組合療法的臨床試驗(yàn)在美國(guó)已經(jīng)超過(guò)了2000個(gè)，其中90%以上都是研究PD-1/PD-L1與其他療法的組合。“這也可以理解是比較快速的一條路，但把現(xiàn)有的療法與抗PD-1療法結(jié)合一下，基本上都是隨機(jī)的組合，沒(méi)有太多科學(xué)依據(jù)在里頭。”當(dāng)然，偶爾一些組合療法能取得較好的治療效果，今年4月獲批的Keytruda與Inlyta組合（靶向PD-1與VEGFR）就是一個(gè)例子。“但療效之外，我們依然學(xué)不到多少東西。”

“從歷史上看，抗PD-1/PD-L1抗體的治療效果和其他療法大不一樣，趨勢(shì)還是挺明顯的。很重要的一點(diǎn)是我們已經(jīng)知道為什么不一樣。知道為什么有效，才能學(xué)到東西，”陳列平教授說(shuō)道：“我還是相信要解決最基本的科學(xué)問(wèn)題。大部分腫瘤目前還不能被有效控制。如果不能從組合療法中學(xué)到新東西，我們的進(jìn)展就不會(huì)很快。”

序章的終結(jié)

去年10月，陳列平教授團(tuán)隊(duì)在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表前瞻性評(píng)述（perspective），總結(jié)了他對(duì)免疫療法過(guò)去數(shù)十年來(lái)發(fā)展的思考。在他看來(lái)，我們需要更多讓免疫系統(tǒng)“恢復(fù)正常”的療法，這是治療更多癌癥所需的范式改變，也意味著免疫療法將終結(jié)序章，走向成熟。

專訪中，陳列平教授向藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)介紹了研發(fā)這些 “免疫正?；?rdquo;療法的三個(gè)原則——“第一點(diǎn)，我們要知道免疫缺陷是否是腫瘤引起的。而這些機(jī)制不是正常免疫系統(tǒng)需要的，因?yàn)檫@樣才會(huì)給將來(lái)腫瘤治療帶來(lái)選擇性。” 舉例來(lái)說(shuō)，CTLA-4并非是腫瘤特異利用，而是整個(gè)正常免疫系統(tǒng)都需要的分子。一旦把它去掉，正常免疫系統(tǒng)就會(huì)出現(xiàn)異常。“CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)用于治療黑色素瘤有作用，但并沒(méi)有讓我們學(xué)到很多新東西，更多的還是以前‘增強(qiáng)免疫’的概念”。

這一點(diǎn)容易理解，研究起來(lái)卻有一定難度。陳列平教授指出，由于進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)的大多是晚期病人，疾病已經(jīng)存在多年，常常經(jīng)過(guò)了多種不同的治療，因此癌癥或者免疫系統(tǒng)本身，或多或少都有些“人為引起的變異”，病人之間的異質(zhì)性非常大。因此，一定要對(duì)病人群體進(jìn)行細(xì)分，選擇性地尋找其中的關(guān)鍵分子。

“第二點(diǎn)，這些免疫缺陷（分子）需要集中在腫瘤微環(huán)境中，而在正常組織中完全或幾乎沒(méi)有。”陳列平教授說(shuō)：“我們需要找到腫瘤特異或是高度選擇性表達(dá)的分子。這樣就算新藥治療中發(fā)生不可預(yù)測(cè)的副作用，它們也集中發(fā)生在腫瘤微環(huán)境。”

“第三點(diǎn)，新的靶點(diǎn)需要是一個(gè)主要的功能通路。這也是更難一些的要求。我們觀察到在腫瘤里面，有很多通路可以共存。怎么找到一個(gè)能夠調(diào)節(jié)整個(gè)微環(huán)境的主要通路？”陳列平教授介紹說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)目前開(kāi)發(fā)了一種新的系統(tǒng)，能將病人的腫瘤組織移植到具有免疫缺陷的小鼠身上。這等于是將微環(huán)境孤立出來(lái)，然后特異性地用藥物去做調(diào)控，尋找其中的關(guān)鍵通路。這能避免系統(tǒng)性免疫增強(qiáng)干擾對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，也能讓研究人員們對(duì)藥物的評(píng)估結(jié)果更具信心。

“這三條在我看來(lái)，只是最低要求，”陳列平教授說(shuō)道：“在這個(gè)基礎(chǔ)之上，針對(duì)不同靶點(diǎn)的作用機(jī)制，增加新的標(biāo)準(zhǔn)，才能找到最好的靶點(diǎn)。”

尋找新的靶點(diǎn)

根據(jù)患者體內(nèi)PD-L1水平的高低，以及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的多寡，陳列平教授團(tuán)隊(duì)將腫瘤病患分為四類。其中TIL較多的患者群體是研究人員們的側(cè)重點(diǎn)。“這些患者體內(nèi)的T細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)到腫瘤部位了，目標(biāo)比較明確。之所以T細(xì)胞不起作用，說(shuō)明微環(huán)境里肯定有其他分子，光抑制PD-L1還不夠。”陳列平教授解釋道。

為了尋找潛在的免疫療法新靶點(diǎn)，陳列平教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)篩選平臺(tái)，其中包含了超過(guò)95%的人類膜蛋白。利用這一平臺(tái)，研究人員們能夠找到一些可能影響免疫功能的分子，再回到腫瘤類型中做比對(duì)，尋找這些分子在腫瘤中是否有特異性的變化。利用這一平臺(tái)，這支團(tuán)隊(duì)找到了多個(gè)潛在的新靶點(diǎn)。今年1月正式發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上的LAG-3配體FGL1，就是最新的一個(gè)案例。

找到靶點(diǎn)后，研究人員們思考的，便是如何進(jìn)行快速的轉(zhuǎn)化，將最新科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)樵旄；颊叩膭?chuàng)新療法。“我們其實(shí)找到了很多潛在靶點(diǎn)。在選擇靶點(diǎn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，我們根據(jù)常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤，列了一張表格。根據(jù)病理學(xué)分析，我們盡量選擇涵蓋較多腫瘤類型的靶點(diǎn)進(jìn)入臨床，”陳列平教授介紹道：“這樣的療法也能幫到更多的患者。”

NextCure

在臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，曾啟動(dòng)并參與組織抗PD-1/PD-L1抗體首個(gè)人體試驗(yàn)的陳列平教授也在不斷總結(jié)過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。“在做完P(guān)D-1/PD-L1通路的研究后，我們也曾檢討和反思，為什么科學(xué)研究要等上十多年才上臨床，我們能不能做得更好？”

反思找到的問(wèn)題，是學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間所存在的一道鴻溝。“學(xué)術(shù)界有這么一個(gè)現(xiàn)象，就是研究出一個(gè)東西來(lái)，需要寫(xiě)成文章，經(jīng)過(guò)同行評(píng)議，然后再發(fā)表。如果一家公司對(duì)你的研究感興趣，再和學(xué)校協(xié)商引進(jìn)專利授權(quán)，這個(gè)過(guò)程可能要3-5年。”陳列平教授說(shuō)道。

而解決這個(gè)問(wèn)題的答案，則是一家名為NextCure的生物技術(shù)公司。“這個(gè)名字是我起的，可以看出當(dāng)時(shí)很有信心。當(dāng)時(shí)我們覺(jué)得在抗PD-1/PD-L1療法之后，還能治愈更多的癌癥，”陳列平教授笑著說(shuō)道：“創(chuàng)立NextCure的想法，就是把這幾年的時(shí)間省下來(lái)。”

自建立之初，NextCure團(tuán)隊(duì)就與陳列平教授團(tuán)隊(duì)保持著緊密聯(lián)系。每當(dāng)找到一個(gè)潛在靶點(diǎn)，科學(xué)家與研發(fā)人員就會(huì)根據(jù)主要數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，決定是否要繼續(xù)推進(jìn)。“我們當(dāng)時(shí)的想法是，一旦發(fā)現(xiàn)潛在靶點(diǎn)和基本原理，就能在發(fā)表論文前推進(jìn)到臨床試驗(yàn)。我們可以同時(shí)做，不能等到論文發(fā)表之后再做。”

NextCure的領(lǐng)先在研療法NC318（一款“first-in-class”的Siglec-15抑制劑）就在這一模式下，快速推進(jìn)到了臨床階段。“我們臨床試驗(yàn)去年10月開(kāi)始，當(dāng)時(shí)論文在審稿階段，還沒(méi)有發(fā)表。到了今年2月論文在線發(fā)表時(shí)，我們的1期臨床已經(jīng)進(jìn)行一半了，”陳列平教授和我們分享道：“如果按傳統(tǒng)方法，在論文發(fā)表后還要再和公司協(xié)商轉(zhuǎn)讓， 然后驗(yàn)證結(jié)果， 生產(chǎn)藥物等等。不知道還需要多久。”

時(shí)間上看，從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)起，NextCure就在籌劃抗體的生產(chǎn)，以及臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備。與此同時(shí)，研究人員們還在不斷完善科學(xué)細(xì)節(jié)，準(zhǔn)備論文的發(fā)表。“有時(shí)這些數(shù)據(jù)不是臨床試驗(yàn)所必需的，卻是發(fā)表論文所必需的，是錦上添花的工作，但并不影響主要結(jié)論。”陳列平教授說(shuō)道。通過(guò)齊頭并進(jìn)，據(jù)估計(jì)，NC318在臨床推進(jìn)上，省下的時(shí)間比傳統(tǒng)方法至少要超過(guò)3年。

新型免疫療法的曙光

目前，NC318正在1/2期臨床快速推進(jìn)，預(yù)計(jì)8月前能結(jié)束1期臨床試驗(yàn)的階段，而2期臨床設(shè)計(jì)也接近完成。在劑量爬坡試驗(yàn)中，研究人員們并沒(méi)有觀察到明顯毒性，這也符合試驗(yàn)的預(yù)期。“如果只是集中于腫瘤部位，調(diào)控微環(huán)境的‘主要開(kāi)關(guān)’，我們本來(lái)也預(yù)期它沒(méi)有多少毒性。證實(shí)這一點(diǎn)，讓我們感到非常振奮。”陳列平教授說(shuō)道。由于作用部位高度特異，“低毒性”或許正是“免疫正?；?rdquo;療法的一個(gè)特性。

根據(jù)公開(kāi)信息，一名先前對(duì)PD-1/PD-L1治療產(chǎn)生耐藥的肺癌患者，已在NC318的治療后出現(xiàn)了部分緩解。考慮到1期試驗(yàn)部分的終點(diǎn)是安全性和耐受性，陳列平教授認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)表明，這算是一個(gè)非常成功的1期臨床試驗(yàn)。“要知道這還只是1期臨床試驗(yàn)，還在做劑量爬坡。前面的很多劑量還很低，可能不是用于治療的最佳劑量。但我們不光得到了安全性和耐受性數(shù)據(jù)，還見(jiàn)到了一些緩解病例。當(dāng)然，這些還需要在2期臨床試驗(yàn)中做驗(yàn)證。”

值得一提的是，與PD-1/PD-L1通路盡量減少重疊，正是NextCure選擇靶點(diǎn)中的優(yōu)先考量。因此他們?cè)谂R床試驗(yàn)中所接受的患者，要么是PD-L1表達(dá)水平較低，不符合其他臨床試驗(yàn)的需求；要么是已經(jīng)經(jīng)過(guò)了抗PD-1/PD-L1療法的治療，疾病卻依舊出現(xiàn)進(jìn)展。這些患者，也正是最需要?jiǎng)?chuàng)新療法的人群。

不過(guò)陳列平教授也指出，癌癥免疫療法并不是萬(wàn)能藥?？紤]到晚期腫瘤的高度異質(zhì)性，每一款創(chuàng)新免疫療法，所能治療的也只是一部分患者。“目前看，NC318與抗PD-1療法適用的患者群體可能差不多大。比如黑色素瘤里有20-30%的患者可能生效，肺癌里也差不多。”

5-10年內(nèi)搞清癌癥

聊到對(duì)癌癥免疫療法的專注與熱情，陳列平教授提到了他最初當(dāng)醫(yī)生的經(jīng)歷。“我做過(guò)很短一段時(shí)間的醫(yī)生。當(dāng)時(shí)我在腫瘤科，但上個(gè)世紀(jì)80年代的腫瘤科很慘，連化療藥都只有很少的幾種，所以每個(gè)病人進(jìn)病房都很清楚自己必死無(wú)疑。我們只是讓這些病人多活幾個(gè)月，而且這幾個(gè)月生命的代價(jià)還很大，因?yàn)樗幬锏亩拘院艽螅?rdquo;陳列平教授回憶說(shuō)：“我天天看到這樣的情況，但什么都做不了，然后看著病人去世，這是一個(gè)很難受的工作。”也正因?yàn)榇?，陳列平教授辭去了醫(yī)生的工作，考到了協(xié)和醫(yī)學(xué)院做研究生。而在“預(yù)防”與“治療”兩大方向之間，他挑選了離臨床轉(zhuǎn)化比較接近，“這輩子還能看到療法問(wèn)世”的免疫學(xué)。

30多年的耕耘后，這名曾經(jīng)的腫瘤科醫(yī)生，已經(jīng)成為了全球癌癥免疫療法的領(lǐng)軍人物。當(dāng)問(wèn)及免疫療法何時(shí)能攻克癌癥，陳列平教授指出業(yè)界不宜操之過(guò)急。即便是抗生素這樣存在那么久的藥物，也只能控制絕大多數(shù)的感染。對(duì)于癌癥治療，我們同樣不能要求100%治愈。

“現(xiàn)在的抗PD-1/PD-L1療法下，很多患者可以長(zhǎng)期得到部分緩解。他們的腫瘤還在，但很穩(wěn)定，或者正在慢慢縮小，可以活很長(zhǎng)時(shí)間。如果能達(dá)成這個(gè)目的也不錯(cuò)，”陳列平教授說(shuō)道：“晚期腫瘤的異質(zhì)性太大。如果有像PD-1/PD-L1這樣的主要通路，能再找到3到4條，控制或者治好70%-80%的腫瘤，實(shí)際上就已經(jīng)很成功了，這個(gè)目標(biāo)是可以達(dá)到的。”

“以這個(gè)目標(biāo)來(lái)說(shuō)，應(yīng)該不會(huì)太久?，F(xiàn)在我們已經(jīng)很清楚腫瘤微環(huán)境是一個(gè)主要的靶向部位，所以我們至少知道應(yīng)該去哪里找東西。當(dāng)然臨床試驗(yàn)進(jìn)展可能比較慢一些，但我覺(jué)得未來(lái)5-10年里，應(yīng)該能把這些主要的通路搞清楚，”陳列平教授補(bǔ)充道：“我對(duì)此還是很樂(lè)觀的。當(dāng)然，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)前，我們還有大量的工作要做。”

參考資料：
[1] Miguel F. Sanmamed and Lieping Chen, (2018), A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.035
[2] Jun Wang et al., (2019), Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy, Nature Medicine, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0374-x
[3] NextCure官方網(wǎng)站, Retrieved June 25, 2019, from http://www.nextcure.com/
[4] 陳列平教授 – 耶魯大學(xué)官方頁(yè)面, Retrieved June 25, 2019, from https://medicine.yale.edu/bbs/people/lieping_chen.profile